Effetto dell'acido obeticolico sul trasporto degli acidi biliari nella PBC esaminato mediante 11C-cholyl-sarcosine PET/CT

Sfondo

La colangite biliare primitiva (PBC) è una malattia epatica autoimmune cronica caratterizzata da colestasi e cirrosi. La patogenesi comprende la ridotta secrezione epatobiliare degli acidi biliari nella bile. Di conseguenza il flusso biliare si riduce e la diminuzione del contenuto di acidi biliari nell'intestino porta a un ridotto assorbimento di lipidi e vitamine liposolubili, diarrea, prurito generale e affaticamento.

Gli acidi biliari vengono trasportati dal sangue agli epatociti dalle proteine ​​trasportatrici Na+-taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP) e Organic anion-transporting polypeptide (OATP) e secreti dagli epatociti ai canalicoli biliari dalla pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP) e dalla resistenza multifarmaco proteina di tipo 3 (MDR3). La disfunzione della BSEP svolge molto probabilmente un ruolo patogeno chiave nella CBP.

L'acido ursodesossicolico (UDCA) è un acido biliare diidrossilato e l'unico farmaco approvato oggi per il trattamento della CBP. Nella maggior parte dei casi l'UDCA può ritardare o prevenire la progressione della malattia. Tuttavia, un sottogruppo di pazienti non risponde adeguatamente all'UDCA e per questi pazienti sono necessarie nuove terapie.

La BSEP è indotta dal recettore nucleare degli acidi biliari (BAR), noto anche come recettore del farnesoide X (FXR). L'acido obeticolico (INT-747, Intercept) (OCA) è un agonista FXR e induce BSEP.

La somministrazione di OCA può quindi aumentare la secrezione epatobiliare degli acidi biliari, essendo il meccanismo alla base degli effetti terapeutici benefici nella PBC.

La colilsarcosina è un acido biliare sintetico coniugato (sarcosina = metil-glicina) non tossico, non metabolizzato nell'intestino o nel fegato e trasportato dalla BSEP. Il trasporto transepatico degli acidi biliari può essere valutato nell'uomo mediante PET/TC del fegato utilizzando colilsarcosina marcata con 11C (11C-CSar) come tracciante. L'11C-CSar viene trattato dal fegato come acido biliare naturale negli studi sui suini (1). Gli studi sugli esseri umani (2) lo dimostrano

• 11C-CSar viene assorbito avidamente dal fegato e determinato dal flusso
• La secrezione di 11C-CSar dagli epatociti alla bile è ridotta durante la colestasi e
• Flusso di ritorno di 11C-CSar dagli epatociti al sangue durante la colestasi

Pazienti

8 pazienti con PBC

• che non rispondono adeguatamente al trattamento con UDCA, definito come ALP > 2 volte il livello normale superiore durante un periodo di tempo di 6 mesi
• I pazienti vengono reclutati dall'ospedale universitario di Aarhus, Dipartimento di epatologia e gastroenterologia.

Disegno di studio accoppiato

• 11C-CSar PET/CT prima e dopo 3 mesi di trattamento con OCA o placebo.

Metodi

PET/TC: TC iniziale a basso dosaggio per la definizione anatomica dei reperti PET e per la correzione dell'attenuazione dei dati PET. Registrazione PET dinamica di 60 minuti della concentrazione di radioattività tissutale nel tempo dopo l'iniezione in bolo iv di 100 MBq 11C-CSar e l'infusione iv di 100 MBq 11C-CSar. Durante lo studio PET, l'ICG viene somministrato come infusione endovenosa costante per le misurazioni del flusso sanguigno epatico, utilizzato nell'analisi cinetica, e i campioni di sangue vengono raccolti dai cateteri in un'arteria radiale e una vena epatica (concentrazioni di 11C-CSar nel sangue per i calcoli cinetici , ICG ed emogas per scopi di monitoraggio).

Test epatici ai punti temporali dello studio PET/TC: Plasma ALT, ALP, GGT, bilirubina, sali biliari, IRN, piastrine, emoglobina, anticorpi mitocondriali; Autorizzazione ICG.

I dati grezzi comprendono i corsi temporali delle concentrazioni di 11C-CSar nel tessuto epatico e nel dotto biliare epatico comune (registrazioni PET) e le concentrazioni ematiche di 11C-CSar nel sangue arterioso e venoso epatico (campioni di sangue); flusso sanguigno epatico, gradiente di pressione venosa epatica (HVPG), assorbimento di ossigeno splancnico.

I dati 11C-CSar comprendono le clearance di 11C-CSar dal sangue agli epatociti e dai canalicoli degli epatociti alla bile, le frazioni di estrazione vascolare, la frazione di secrezione biliare, i tempi di transito, ecc.