Effekt av obetikolsyre på transport av gallesyrer i PBC undersøkt med 11C-cholyl-sarcosin PET/CT

Bakgrunn

Primær biliær kolangitt (PBC) er en kronisk autoimmun leversykdom preget av kolestase og cirrhose. Patogenese omfatter nedsatt hepatobiliær sekresjon av gallesyrer til gallen. Som et resultat reduserer gallestrømmen og redusert innhold av gallesyrer i tarmene fører til nedsatt absorpsjon av lipider og lipidløselige vitaminer, diaré, generell kløe og tretthet.

Gallesyrer transporteres fra blod til hepatocytter av transporterproteinene Na+-taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP) og Organic anion-transporting polypeptide (OATP) og skilles ut fra hepatocytt til gallecanaliculi av gallesalteksportpumpen (BSEP) og multidrug resistens. protein type 3 (MDR3). Dysfunksjon av BSEP spiller sannsynligvis en nøkkelpatogen rolle i PBC.

Ursodeoksykolsyre (UDCA) er en dihydroksylert gallesyre og det eneste godkjente legemidlet for behandling av PBC i dag. I de fleste tilfeller kan UDCA forsinke eller forhindre sykdomsprogresjon. En undergruppe av pasienter reagerer imidlertid ikke tilstrekkelig på UDCA, og for disse pasientene er det nødvendig med nye terapier.

BSEP induseres av den nukleære gallesyrereseptoren (BAR), også kjent som farnesoid X-reseptor (FXR). Obeticholic Acid (INT-747, Intercept) (OCA) er en FXR-agonist og induserer BSEP.

OCA-administrasjon kan derfor øke hepatobiliær sekresjon av gallesyrer, som er mekanismen bak gunstige terapeutiske effekter ved PBC.

Cholylsarcosin er en syntetisk konjugert gallesyre (sarcosin = metyl-glycin) som er ikke-toksisk, som ikke metaboliseres i tarmen eller leveren, og transporteres av BSEP. Den transhepatiske transporten av gallesyrer kan vurderes hos mennesker ved PET/CT av leveren ved å bruke 11C-merket kolylsarcosin (11C-CSar) som sporstoff. 11C-CSar håndteres av leveren som en naturlig gallesyre i grisestudier (1). Studier på mennesker (2) viser det

• 11C-CSar tas ivrig opp av leveren og strømningsbestemt
• 11C-CSar sekresjon fra hepatocytter til galle reduseres under kolestase, og
• 11C-CSar tilbakestrøm fra hepatocytter til blod under kolestase

Pasienter

8 pasienter med PBC

• som ikke responderer tilstrekkelig på behandling med UDCA, definert som ALP > 2 ganger øvre normalnivå i løpet av en tidsperiode på 6 måneder
• Pasienter rekrutteres fra Aarhus Universitetssykehus, Hepatologisk og Gastroenterologisk avdeling.

Paret studiedesign

• 11C-CSar PET/CT før og etter 3 måneders behandling med OCA eller placebo.

Metoder

PET/CT: Initial lavdose-CT for anatomisk definisjon av PET-funnene og for dempningskorreksjon av PET-data. Dynamisk 60-minutters PET-registrering av vevsradioaktivitetskonsentrasjonen over tid etter iv bolusinjeksjon av 100 MBq 11C-CSar og iv infusjon av 100 MBq 11C-CSar. Under PET-studien gis ICG som en konstant iv infusjon for målinger av leverblodstrøm, brukt i den kinetiske analysen, og blodprøver tas fra katetre i en radial arterie og en levervene (blod 11C-CSar konsentrasjoner for kinetiske beregninger , ICG og blodgasser for overvåkingsformål).

Leverprøver på tidspunktene for PET/CT-studien: Plasma ALT, ALP, GGT, bilirubin, gallesalter, IRN, blodplater, hemoglobin, mitokondrielle antistoffer; ICG-klarering.

Rådata omfatter tidsforløp av 11C-CSar-konsentrasjoner i levervev og vanlig levergallegang (PET-registreringer) og blodkonsentrasjoner av 11C-CSar i arterielt og leverveneblod (blodprøver); hepatisk blodstrøm, hepatisk venøs trykkgradient (HVPG), splanchnic oksygenopptak.

11C-CSar-data omfatter clearance av 11C-CSar fra blod-til-hepatocytter og fra hepatocytter-til-gallecanaliculi, vaskulære ekstraksjonsfraksjoner, gallesekresjonsfraksjoner, transittider, etc.