Effekt af obeticholsyre på transport af galdesyrer i PBC undersøgt med 11C-cholyl-sarcosin PET/CT

Baggrund

Primær biliær kolangitis (PBC) er en kronisk autoimmun leversygdom karakteriseret ved kolestase og cirrose. Patogenese omfatter nedsat hepatobiliær sekretion af galdesyrer til galden. Som følge heraf reducerer galdestrømmen og reduceret indhold af galdesyrer i tarmene fører til nedsat absorption af lipider og lipidopløselige vitaminer, diarré, generel kløe og træthed.

Galdesyrer transporteres fra blod til hepatocytter af transporterproteinerne Na+-taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP) og Organic anion-transporting polypeptide (OATP) og udskilles fra hepatocyt til galde canaliculi af galdesalt eksportpumpen (BSEP) og multidrug resistens protein type 3 (MDR3). Dysfunktion af BSEP spiller højst sandsynligt en nøglepatogen rolle i PBC.

Ursodeoxycholsyre (UDCA) er en dihydroxyleret galdesyre og det eneste godkendte lægemiddel til behandling af PBC i dag. I de fleste tilfælde kan UDCA forsinke eller forhindre sygdomsprogression. En undergruppe af patienter reagerer imidlertid ikke tilstrækkeligt på UDCA, og for disse patienter er der behov for nye behandlinger.

BSEP induceres af den nukleare galdesyrereceptor (BAR), også kendt som farnesoid X-receptor (FXR). Obeticholic Acid (INT-747, Intercept) (OCA) er en FXR-agonist og inducerer BSEP.

OCA-administration kan derfor øge hepatobiliær sekretion af galdesyrer, hvilket er mekanismen bag gavnlige terapeutiske virkninger i PBC.

Cholylsarcosin er en syntetisk konjugeret galdesyre (sarcosin = methyl-glycin), som er ikke-toksisk, ikke metaboliseres i tarmen eller leveren og transporteres af BSEP. Den transhepatiske transport af galdesyrer kan vurderes hos mennesker ved PET/CT af leveren under anvendelse af 11C-mærket cholylsarcosin (11C-CSar) som sporstof. 11C-CSar håndteres af leveren som en naturlig galdesyre i svineundersøgelser (1). Det viser undersøgelser på mennesker (2).

• 11C-CSar optages ivrig i leveren og flowbestemt
• 11C-CSar sekretion fra hepatocytter til galde reduceres under kolestase, og
• 11C-CSar tilbage flux fra hepatocytter til blod under kolestase

Patienter

8 patienter med PBC

• som ikke reagerer tilstrækkeligt på behandling med UDCA, defineret som ALP > 2 gange øvre normalniveau i løbet af en periode på 6 måneder
• Patienterne rekrutteres fra Aarhus Universitetshospital, Hepatologisk og Gastroenterologisk Afdeling.

Parret studiedesign

• 11C-CSar PET/CT før og efter 3 måneders behandling med OCA eller placebo.

Metoder

PET/CT: Initial lavdosis-CT til anatomisk definition af PET-fundene og til dæmpningskorrektion af PET-data. Dynamisk 60-minutters PET-registrering af vævsradioaktivitetskoncentrationen over tid efter iv bolusinjektion af 100 MBq 11C-CSar og iv infusion af 100 MBq 11C-CSar. Under PET-studiet gives ICG som en konstant iv-infusion til måling af hepatisk blodgennemstrømning, anvendt i den kinetiske analyse, og blodprøver udtages fra katetre i en radial arterie og en levervene (blod 11C-CSar-koncentrationer til kinetiske beregninger , ICG og blodgasser til overvågningsformål).

Leverprøver på tidspunkterne for PET/CT-studiet: Plasma ALT, ALP, GGT, bilirubin, galdesalte, IRN, blodplader, hæmoglobin, mitokondrielle antistoffer; ICG-godkendelse.

Rådata omfatter tidsforløb for 11C-CSar-koncentrationerne i levervæv og almindelig galdegang (PET-optagelser) og blodkoncentrationer af 11C-CSar i arterielt og leverveneblod (blodprøver); hepatisk blodgennemstrømning, hepatisk venetrykgradient (HVPG), splanchnisk iltoptagelse.

11C-CSar-data omfatter clearance af 11C-CSar fra blod-til-hepatocytter og fra hepatocytter-til-galde-canaliculi, vaskulære ekstraktionsfraktioner, galdesekretfraktion, transittider osv.