Effekt av obetikolsyra på transport av gallsyror i PBC undersökt med 11C-cholyl-sarcosin PET/CT

Bakgrund

Primär biliär kolangit (PBC) är en kronisk autoimmun leversjukdom som kännetecknas av kolestas och cirros. Patogenes innefattar försämrad hepatobiliär utsöndring av gallsyror till gallan. Som ett resultat minskar gallflödet och minskat innehåll av gallsyror i tarmarna leder till försämrad absorption av lipider och fettlösliga vitaminer, diarré, allmän klåda och trötthet.

Gallsyror transporteras från blod till hepatocyter av transportproteinerna Na+-taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP) och Organic anion-transporting polypeptide (OATP) och utsöndras från hepatocyter till gallcanaliculi av gallsaltexportpumpen (BSEP) och multidrug resistens. protein typ 3 (MDR3). Dysfunktion av BSEP spelar troligen en nyckelpatogen roll vid PBC.

Ursodeoxicholsyra (UDCA) är en dihydroxylerad gallsyra och det enda godkända läkemedlet för behandling av PBC idag. I de flesta fall kan UDCA fördröja eller förhindra sjukdomsprogression. En undergrupp av patienter svarar dock inte adekvat på UDCA och för dessa patienter behövs nya terapier.

BSEP induceras av den nukleära gallsyrareceptorn (BAR), även känd som farnesoid X-receptor (FXR). Obeticholic Acid (INT-747, Intercept) (OCA) är en FXR-agonist och inducerar BSEP.

OCA-administration kan därför öka utsöndringen av gallsyror i levern, vilket är mekanismen bakom fördelaktiga terapeutiska effekter vid PBC.

Cholylsarcosin är en syntetisk konjugerad gallsyra (sarkosin = metyl-glycin) som är ogiftig, inte metaboliseras i tarmen eller levern och transporteras av BSEP. Den transhepatiska transporten av gallsyror kan bedömas hos människor genom PET/CT av levern med användning av 11C-märkt kolylsarkosin (11C-CSar) som spårämne. 11C-CSar hanteras av levern som en naturlig gallsyra i grisstudier (1). Det visar studier på människor (2).

• 11C-CSar tas upp flitigt av levern och flödesbestäms
• 11C-CSar-utsöndring från hepatocyter till galla reduceras under kolestas, och
• 11C-CSar tillbaka flöde från hepatocyter till blod under kolestas

Patienter

8 patienter med PBC

• som inte svarar adekvat på behandling med UDCA, definierat som ALP > 2 gånger den övre normala nivån under en tidsperiod på 6 månader
• Patienter rekryteras från Aarhus Universitetssjukhus, Hepatologiska och Gastroenterologiska avdelningen.

Parad studiedesign

• 11C-CSar PET/CT före och efter 3 månaders behandling med OCA eller placebo.

Metoder

PET/CT: Initial lågdos-CT för anatomisk definition av PET-fynd och för attenueringskorrigering av PET-data. Dynamisk 60-minuters PET-registrering av vävnadens radioaktivitetskoncentration över tid efter iv bolusinjektion av 100 MBq 11C-CSar och iv infusion av 100 MBq 11C-CSar. Under PET-studien ges ICG som en konstant iv-infusion för mätningar av leverns blodflöde, som används i den kinetiska analysen, och blodprover tas från katetrar i en radiell artär och en leverven (blod 11C-CSar-koncentrationer för kinetiska beräkningar , ICG och blodgaser för övervakningsändamål).

Levertest vid tidpunkterna för PET/CT-studien: Plasma ALT, ALP, GGT, bilirubin, gallsalter, IRN, blodplättar, hemoglobin, mitokondriella antikroppar; ICG-godkännande.

Rådata omfattar tidsförlopp för 11C-CSar-koncentrationerna i levervävnad och vanlig gallgång i levern (PET-registreringar) och blodkoncentrationer av 11C-CSar i arteriellt blod och levervensblod (blodprover); leverblodflöde, hepatisk venös tryckgradient (HVPG), splanchnisk syreupptagning.

11C-CSar-data omfattar clearance av 11C-CSar från blod-till-hepatocyter och från hepatocyter-till-galla canaliculi, vaskulär extraktionsfraktion, gallsekretionsfraktion, transittider, etc.