Wirkung von Obeticholsäure auf den Transport von Gallensäuren in PBC, untersucht durch 11C-Cholyl-Sarkosin-PET/CT

Hintergrund

Die primär biliäre Cholangitis (PBC) ist eine chronische Autoimmunerkrankung der Leber, die durch Cholestase und Zirrhose gekennzeichnet ist. Die Pathogenese umfasst eine gestörte hepatobiliäre Sekretion von Gallensäuren in die Galle. Infolgedessen verringert sich der Gallenfluss und ein verringerter Gehalt an Gallensäuren im Darm führt zu einer beeinträchtigten Aufnahme von Lipiden und fettlöslichen Vitaminen, Durchfall, allgemeinem Juckreiz und Müdigkeit.

Gallensäuren werden durch die Transporterproteine ​​Na+-Taurocholat Co-Transporting Polypeptide (NTCP) und Organic Anion-Transporting Polypeptide (OATP) vom Blut zu den Hepatozyten transportiert und durch die Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) und die Multidrug-Resistenz von den Hepatozyten in die Gallenkanälchen sezerniert Protein Typ 3 (MDR3). Eine Dysfunktion von BSEP spielt höchstwahrscheinlich eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese von PBC.

Ursodeoxycholsäure (UDCA) ist eine dihydroxylierte Gallensäure und heute das einzige zugelassene Medikament zur Behandlung von PBC. In den meisten Fällen kann UDCA das Fortschreiten der Krankheit verzögern oder verhindern. Eine Untergruppe von Patienten spricht jedoch nicht ausreichend auf UDCA an, und für diese Patienten werden neue Therapien benötigt.

BSEP wird durch den nukleären Gallensäurerezeptor (BAR), auch als Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) bekannt, induziert. Obeticholsäure (INT-747, Intercept) (OCA) ist ein FXR-Agonist und induziert BSEP.

Die OCA-Verabreichung kann daher die hepatobiliäre Sekretion von Gallensäuren erhöhen, was der Mechanismus hinter den vorteilhaften therapeutischen Wirkungen bei PBC ist.

Cholylsarcosin ist eine synthetische konjugierte Gallensäure (Sarcosin = Methylglycin), die nicht toxisch ist, nicht im Darm oder in der Leber metabolisiert und durch BSEP transportiert wird. Der transhepatische Transport von Gallensäuren kann beim Menschen mittels PET/CT der Leber mit 11C-markiertem Cholylsarkosin (11C-CSar) als Tracer beurteilt werden. 11C-CSar wird in Schweinestudien von der Leber als natürliche Gallensäure behandelt (1). Das zeigen Studien am Menschen (2).

• 11C-CSar wird von der Leber eifrig aufgenommen und ist flussbestimmend
• Die 11C-CSar-Sekretion aus Hepatozyten in die Galle ist während der Cholestase reduziert und
• 11C-CSar-Rückfluss von Hepatozyten ins Blut während der Cholestase

Patienten

8 Patienten mit PBC

• die nicht ausreichend auf die Behandlung mit UDCA ansprechen, definiert als ALP > 2-facher oberer Normalwert über einen Zeitraum von 6 Monaten
• Die Patienten werden vom Universitätskrankenhaus Aarhus, Abteilung für Hepatologie und Gastroenterologie, rekrutiert.

Gepaartes Studiendesign

• 11C-CSar PET/CT vor und nach 3 Monaten Behandlung mit OCA oder Placebo.

Methoden

PET/CT: Initiales Low-Dose-CT zur anatomischen Definition des PET-Befundes und zur Schwächungskorrektur der PET-Daten. Dynamische 60-minütige PET-Aufzeichnung der Geweberadioaktivitätskonzentration im Zeitverlauf nach iv-Bolusinjektion von 100 MBq 11C-CSar und iv-Infusion von 100 MBq 11C-CSar. Während der PET-Studie wird ICG als konstante iv-Infusion zur Messung des hepatischen Blutflusses verabreicht, die in der kinetischen Analyse verwendet wird, und Blutproben werden aus Kathetern in einer Radialarterie und einer Lebervene entnommen (Blut-11C-CSar-Konzentrationen für kinetische Berechnungen , ICG und Blutgase zu Überwachungszwecken).

Leberwerte zu den Zeitpunkten der PET/CT-Studie: Plasma ALT, ALP, GGT, Bilirubin, Gallensalze, IRN, Thrombozyten, Hämoglobin, mitochondriale Antikörper; ICG-Freigabe.

Rohdaten umfassen Zeitverläufe der 11C-CSar-Konzentrationen in Lebergewebe und gemeinsamen Lebergallengang (PET-Aufnahmen) und Blutkonzentrationen von 11C-CSar in arteriellem und Lebervenenblut (Blutproben); hepatischer Blutfluss, hepatischer venöser Druckgradient (HVPG), splanchnische Sauerstoffaufnahme.

Die 11C-CSar-Daten umfassen die Clearance von 11C-CSar aus Blut zu Hepatozyten und von Hepatozyten zu Gallenkanälchen, vaskuläre Extraktionsfraktionen, biliäre Sekretionsfraktion, Transitzeiten usw.