Влияние обетихолевой кислоты на транспорт желчных кислот в ПБХ, изученное с помощью ПЭТ/КТ с 11С-холилсаркозином

Фон

Первичный билиарный холангит (ПБХ) — хроническое аутоиммунное заболевание печени, характеризующееся холестазом и циррозом. Патогенез включает нарушение гепатобилиарной секреции желчных кислот в желчь. В результате снижается желчеотток, а уменьшение содержания желчных кислот в кишечнике приводит к нарушению всасывания липидов и жирорастворимых витаминов, диарее, общему зуду, повышенной утомляемости.

Желчные кислоты транспортируются из крови в гепатоциты белками-переносчиками Na+-таурохолат котранспортирующего полипептида (NTCP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP), и секретируются из гепатоцитов в желчные канальцы с помощью насоса экспорта желчных солей (BSEP) и множественной лекарственной устойчивости. белок типа 3 (MDR3). Дисфункция BSEP, скорее всего, играет ключевую патогенетическую роль в ПБХ.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) представляет собой дигидроксилированную желчную кислоту и на сегодняшний день является единственным одобренным препаратом для лечения ПБХ. В большинстве случаев УДХК может задержать или предотвратить прогрессирование заболевания. Тем не менее, подгруппа пациентов не отвечает адекватно на УДХК, и для этих пациентов необходимы новые методы лечения.

BSEP индуцируется ядерным рецептором желчных кислот (BAR), также известным как фарнезоидный X-рецептор (FXR). Обетихолевая кислота (INT-747, Intercept) (OCA) является агонистом FXR и вызывает BSEP.

Таким образом, введение ОХК может увеличить гепатобилиарную секрецию желчных кислот, что является механизмом положительного терапевтического эффекта при ПБХ.

Холилсаркозин представляет собой синтетическую конъюгированную желчную кислоту (саркозин = метил-глицин), которая нетоксична, не метаболизируется в кишечнике или печени и транспортируется с помощью BSEP. Транспеченочный транспорт желчных кислот у человека можно оценить с помощью ПЭТ/КТ печени с использованием меченого 11С холилсаркозина (11С-CSar) в качестве индикатора. 11C-CSar обрабатывается печенью как естественная желчная кислота в исследованиях на свиньях (1). Исследования на людях (2) показывают, что

• 11C-CSar интенсивно поглощается печенью и определяется потоком
• Секреция 11C-CSar из гепатоцитов в желчь снижается при холестазе, а
• Обратный поток 11C-CSar из гепатоцитов в кровь при холестазе

Пациенты

8 пациентов с ПБЦ

• которые не реагируют адекватно на лечение УДХК, определяемое как повышение ЩФ более чем в 2 раза выше нормального уровня в течение периода времени 6 месяцев
• Пациенты набираются из Университетской больницы Орхуса, отделения гепатологии и гастроэнтерологии.

Дизайн парного исследования

• 11C-CSar ПЭТ/КТ до и после 3 месяцев лечения ОКА или плацебо.

Методы

ПЭТ/КТ: начальная низкодозовая КТ для анатомического определения результатов ПЭТ и коррекции затухания данных ПЭТ. Динамическая 60-минутная ПЭТ-запись концентрации радиоактивности ткани в зависимости от времени после внутривенного болюсного введения 100 МБк 11C-CSar и внутривенного введения 100 МБк 11C-CSar. Во время ПЭТ-исследования ICG вводят в виде постоянной внутривенной инфузии для измерения печеночного кровотока, используемого в кинетическом анализе, а образцы крови берут из катетеров в лучевой артерии и печеночной вене (концентрации 11C-CSar в крови для кинетических расчетов). , ICG и газов крови для целей мониторинга).

Печеночные пробы на момент проведения ПЭТ/КТ исследования: плазма АЛТ, ЩФ, ГГТ, билирубин, желчные соли, ИРН, тромбоциты, гемоглобин, митохондриальные антитела; Разрешение ICG.

Необработанные данные включают временную динамику концентраций 11C-CSar в ткани печени и общем печеночном желчном протоке (записи ПЭТ) и концентрации 11C-CSar в крови в артериальной и венозной крови печени (образцы крови); печеночный кровоток, градиент печеночного венозного давления (ГВДП), внутренностное поглощение кислорода.

Данные 11C-CSar включают клиренс 11C-CSar из крови в гепатоциты и из гепатоцитов в желчные канальцы, фракции экстракции сосудов, фракции секреции желчи, время транзита и т. д.