Obetikolihapon vaikutus sappihappojen kuljetukseen PBC:ssä Tutkittu 11C-kolyylisarkosiini PET/CT:llä

Tausta

Primaarinen biliaarinen kolangiitti (PBC) on krooninen autoimmuunisairaus, jolle on ominaista kolestaasi ja kirroosi. Patogeneesi käsittää hepatobiliaarisen sappihappojen erittymisen sappiin. Tämän seurauksena sapen virtaus vähenee ja suoliston sappihappojen väheneminen johtaa rasva- ja rasvaliukoisten vitamiinien imeytymisen heikkenemiseen, ripuliin, yleiseen kutinaan ja väsymykseen.

Sappihapot kuljettavat verestä maksasoluihin kuljettajaproteiinit Na+-taurokolaattia kuljettava polypeptidi (NTCP) ja orgaaninen anioneja kuljettava polypeptidi (OATP) ja erittyvät hepatosyytistä sappikanalikuviin sappisuolan vientipumpun (BSEP) ja monilääkeresistenssin avulla. proteiinityyppi 3 (MDR3). BSEP:n toimintahäiriöllä on todennäköisesti keskeinen patogeeninen rooli PBC:ssä.

Ursodeoksikoolihappo (UDCA) on dihydroksyloitu sappihappo ja ainoa hyväksytty lääke PBC:n hoitoon nykyään. Useimmissa tapauksissa UDCA voi viivyttää tai estää taudin etenemistä. Potilaiden alaryhmä ei kuitenkaan reagoi riittävästi UDCA:han, ja näille potilaille tarvitaan uusia hoitoja.

BSEP:n indusoi ydinsappihapporeseptori (BAR), joka tunnetaan myös nimellä farnesoidi X -reseptori (FXR). Obetikolihappo (INT-747, Intercept) (OCA) on FXR-agonisti ja indusoi BSEP:tä.

OCA:n antaminen voi siksi lisätä sappihappojen eritystä maksan ja sappien kautta, mikä on mekanismi PBC:ssä hyödyllisten terapeuttisten vaikutusten takana.

Kolyylisarkosiini on synteettinen konjugoitu sappihappo (sarkosiini = metyyliglysiini), joka on myrkytön, ei metaboloidu suolistossa tai maksassa ja jota BSEP kuljettaa. Sappihappojen transhepaattinen kuljetus voidaan arvioida ihmisillä maksan PET/CT:llä käyttämällä 11C-leimattua kolyylisarkosiinia (11C-CSar) merkkiaineena. Maksa käsittelee 11C-CSaria luonnollisena sappihappona sikatutkimuksissa (1). Ihmisillä tehdyt tutkimukset (2) osoittavat sen

• 11C-CSar imeytyy innokkaasti maksaan ja määräytyy virtauksen mukaan
• 11C-CSarin erittyminen hepatosyyteistä sappeen vähenee kolestaasin aikana, ja
• 11C-CSarin takaisinvirtaus hepatosyyteistä vereen kolestaasin aikana

Potilaat

8 potilasta, joilla on PBC

• jotka eivät reagoi riittävästi UDCA-hoitoon, joka määritellään ALP:ksi > 2 kertaa normaalin yläraja 6 kuukauden aikana
• Potilaat rekrytoidaan Aarhusin yliopistollisen sairaalan hepatologian ja gastroenterologian osastolta.

Paritutkintosuunnittelu

• 11C-CSar PET/CT ennen ja jälkeen 3 kuukauden OCA- tai lumelääkehoidon.

menetelmät

PET/CT: Alkuperäinen pieniannoksinen TT PET-löydösten anatomiseen määrittelyyn ja PET-tietojen vaimennuskorjaukseen. Dynaaminen 60 minuutin PET-tallennus kudoksen radioaktiivisuuden pitoisuudesta ajan kuluessa 100 MBq 11C-CSar:n iv-bolusinjektion ja 100 MBq 11C-CSar:n iv-infuusion jälkeen. PET-tutkimuksen aikana ICG:tä annetaan jatkuvana suonensisäisenä infuusiona maksan verenvirtauksen mittaamiseen, jota käytetään kineettisessä analyysissä, ja verinäytteitä kerätään katereista säteittäisestä valtimosta ja maksalaskimosta (veren 11C-CSar-pitoisuudet kineettisiä laskelmia varten , ICG ja verikaasut seurantaa varten).

Maksakokeet PET/CT-tutkimuksen ajankohtina: Plasman ALT, ALP, GGT, bilirubiini, sappisuolat, IRN, verihiutaleet, hemoglobiini, mitokondrioiden vasta-aineet; ICG-puhdistuma.

Raakadata sisältää aikakuluja 11C-CSar-pitoisuuksista maksakudoksessa ja yhteisessä maksan sappitiehyessä (PET-tallenteet) ja 11C-CSar:n veripitoisuuksia valtimo- ja maksalaskimoveressä (verinäytteet); maksan verenkierto, maksan laskimopainegradientti (HVPG), splanchninen hapenotto.

11C-CSar-tiedot sisältävät 11C-CSarin puhdistumat verestä maksasoluihin ja hepatosyyteistä sappikanalikoihin, verisuonten uuttofraktiot, sapen eritysfraktiot, kulkuajat jne.