Efecto del ácido obeticólico sobre el transporte de ácidos biliares en la CBP examinada por PET/TC con 11C-colil-sarcosina

Fondo

La colangitis biliar primaria (CBP) es una enfermedad hepática autoinmune crónica caracterizada por colestasis y cirrosis. La patogenia comprende la alteración de la secreción hepatobiliar de ácidos biliares a la bilis. Como resultado, el flujo de bilis se reduce y la disminución del contenido de ácidos biliares en los intestinos conduce a una absorción deficiente de lípidos y vitaminas solubles en lípidos, diarrea, prurito general y fatiga.

Los ácidos biliares son transportados desde la sangre a los hepatocitos por las proteínas transportadoras Na+-polipéptido cotransportador de taurocolato (NTCP) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) y secretados desde los hepatocitos a los canalículos biliares por la bomba de exportación de sales biliares (BSEP) y la resistencia a múltiples fármacos proteína tipo 3 (MDR3). Es muy probable que la disfunción de BSEP desempeñe un papel patogénico clave en la CBP.

El ácido ursodesoxicólico (UDCA) es un ácido biliar dihidroxilado y el único fármaco aprobado para el tratamiento de la CBP en la actualidad. En la mayoría de los casos, el UDCA puede retrasar o prevenir la progresión de la enfermedad. Sin embargo, un subgrupo de pacientes no responde adecuadamente a AUDC y para estos pacientes se necesitan nuevas terapias.

El BSEP es inducido por el receptor nuclear de ácidos biliares (BAR), también conocido como receptor farnesoide X (FXR). El ácido obeticólico (INT-747, Intercept) (OCA) es un agonista de FXR e induce BSEP.

Por lo tanto, la administración de OCA puede aumentar la secreción hepatobiliar de ácidos biliares, siendo el mecanismo detrás de los efectos terapéuticos beneficiosos en la CBP.

La colilsarcosina es un ácido biliar conjugado sintético (sarcosina = metilglicina) que no es tóxico, no se metaboliza en el intestino ni en el hígado y es transportado por BSEP. El transporte transhepático de ácidos biliares puede evaluarse en seres humanos mediante PET/TC del hígado utilizando colilsarcosina marcada con 11C (11C-CSar) como trazador. El 11C-CSar es manejado por el hígado como un ácido biliar natural en estudios con cerdos (1). Estudios en humanos (2) muestran que

• El 11C-CSar es captado ávidamente por el hígado y determinado por el flujo.
• La secreción de 11C-CSar de los hepatocitos a la bilis se reduce durante la colestasis y
• Flujo inverso de 11C-CSar de los hepatocitos a la sangre durante la colestasis

Pacientes

8 pacientes con CBP

• que no responden adecuadamente al tratamiento con UDCA, definido como ALP > 2 veces el nivel normal superior durante un período de 6 meses
• Los pacientes son reclutados del Hospital Universitario de Aarhus, Departamento de Hepatología y Gastroenterología.

Diseño de estudio apareado

• 11C-CSar PET/TC antes y después de 3 meses de tratamiento con OCA o placebo.

Métodos

PET/CT: TC inicial de baja dosis para la definición anatómica de los hallazgos de PET y para la corrección de atenuación de los datos de PET. Registro PET dinámico de 60 minutos de la concentración de radiactividad tisular a lo largo del tiempo después de la inyección en bolo iv de 100 MBq de 11C-CSar y la infusión iv de 100 MBq de 11C-CSar. Durante el estudio PET, se administra ICG como una infusión iv constante para medir el flujo sanguíneo hepático, que se usa en el análisis cinético, y se recolectan muestras de sangre de catéteres en una arteria radial y una vena hepática (concentraciones de 11C-CSar en sangre para cálculos cinéticos). , ICG y gases en sangre con fines de control).

Pruebas hepáticas en los momentos del estudio PET/CT: ALT, ALP, GGT en plasma, bilirrubina, sales biliares, IRN, plaquetas, hemoglobina, anticuerpos mitocondriales; autorización del ICG.

Los datos sin procesar comprenden la evolución temporal de las concentraciones de 11C-CSar en el tejido hepático y el conducto biliar hepático común (grabaciones PET) y las concentraciones en sangre de 11C-CSar en sangre arterial y venosa del hígado (muestras de sangre); flujo sanguíneo hepático, gradiente de presión venosa hepática (GPVH), captación de oxígeno esplácnico.

Los datos de 11C-CSar comprenden aclaraciones de 11C-CSar de sangre a hepatocitos y de hepatocitos a canalículos biliares, fracciones de extracción vascular, fracción de secreción biliar, tiempos de tránsito, etc.