Az obetikolsav hatása az epesavak szállítására PBC-ben 11C-kolil-szarkozin PET/CT vizsgálattal

Háttér

A primer biliaris cholangitis (PBC) egy krónikus autoimmun májbetegség, amelyet epehólyag és cirrhosis jellemez. A patogenezis magában foglalja az epesavaknak az epébe történő hepatobiliáris szekréciójának megsértését. Ennek eredményeként az epeáramlás csökken, a belekben az epesavak csökkenése pedig a lipidek és a lipidben oldódó vitaminok felszívódásának romlásához, hasmenéshez, általános viszketéshez és fáradtsághoz vezet.

Az epesavakat a Na+-taurokolát kotranszportáló polipeptid (NTCP) és szerves anion-transzportáló polipeptid (OATP) transzporter fehérjék szállítják a vérből a májsejtekbe, és a hepatocitákból az epecsatornába szekretálják az epesó exportpumpa (BSEP) és a multidrug rezisztencia segítségével. 3-as típusú fehérje (MDR3). A BSEP diszfunkciója valószínűleg kulcsfontosságú patogén szerepet játszik a PBC-ben.

Az ursodeoxycholic acid (UDCA) egy dihidroxilezett epesav, és ma az egyetlen jóváhagyott gyógyszer a PBC kezelésére. A legtöbb esetben az UDCA késleltetheti vagy megakadályozhatja a betegség progresszióját. A betegek egy alcsoportja azonban nem reagál megfelelően az UDCA-ra, és ezeknél a betegeknél új terápiákra van szükség.

A BSEP-t a nukleáris epesav receptor (BAR), más néven farnesoid X receptor (FXR) indukálja. Az obetikolsav (INT-747, Intercept) (OCA) egy FXR agonista, és BSEP-t indukál.

Az OCA beadása ezért növelheti az epesavak hepatobiliáris szekrécióját, ami a PBC-ben a kedvező terápiás hatások mögött meghúzódó mechanizmus.

A kolil-szarkozin egy szintetikus konjugált epesav (szarkozin = metil-glicin), amely nem toxikus, nem metabolizálódik a bélben vagy a májban, és a BSEP szállítja. Az epesavak transz-hepatikus transzportja emberben a máj PET/CT-jével értékelhető, 11C-vel jelölt kolilszarkozint (11C-CSar) nyomjelzőként használva. A 11C-CSar-t a máj természetes epesavként kezeli sertésvizsgálatokban (1). Embereken végzett vizsgálatok (2) azt mutatják

• A 11C-CSar-t a máj mohón felveszi, és meghatározza az áramlást
• A 11C-CSar szekréciója a hepatocitákból az epébe csökken a kolesztázis során, és
• 11C-CSar visszaáramlás a hepatocitákból a vérbe a kolesztázis során

Betegek

8 PBC-s beteg

• akik nem reagálnak megfelelően az UDCA-kezelésre, amelyet úgy határoznak meg, hogy az ALP > kétszerese a normálérték felső részének egy 6 hónapos időszak alatt
• A betegeket az Aarhusi Egyetemi Kórház Hepatológiai és Gasztroenterológiai Osztályáról veszik fel.

Páros tanulmányi tervezés

• 11C-CSar PET/CT 3 hónapos OCA-val vagy placebóval végzett kezelés előtt és után.

Mód

PET/CT: Kezdeti alacsony dózisú CT a PET-leletek anatómiai meghatározására és a PET-adatok csillapítási korrekciójára. A szöveti radioaktivitás-koncentráció dinamikus 60 perces PET-felvétele az idő függvényében 100 MBq 11C-CSar iv bolus injekciója és 100 MBq 11C-CSar iv. infúziója után. A PET-vizsgálat során az ICG-t állandó iv. infúzióban adják a máj véráramlásának mérésére, amelyet a kinetikai elemzésben használnak, és vérmintákat vesznek a katéterekből egy radiális artériában és egy májvénában (a vér 11C-CSar koncentrációja a kinetikai számításokhoz , ICG és vérgázok monitorozási célból).

Májtesztek a PET/CT vizsgálat időpontjaiban: Plazma ALT, ALP, GGT, bilirubin, epesók, IRN, vérlemezkék, hemoglobin, mitokondriális antitestek; ICG engedély.

A nyers adatok magukban foglalják a 11C-CSar koncentrációjának időbeli lefutását a májszövetben és a közös máj epevezetékben (PET-felvételek), valamint a 11C-CSar vérkoncentrációit az artériás és májvénás vérben (vérminták); máj véráramlás, hepatikus vénás nyomásgradiens (HVPG), splanchnic oxigénfelvétel.

A 11C-CSar adatok magukban foglalják a 11C-CSar vérből a hepatocitákba és a hepatocitákból az epecsatornába történő kiürülését, vaszkuláris extrakciós frakciókat, epeszekréciós frakciókat, áthaladási időket stb.