Effect van obeticholzuur op transport van galzuren in PBC onderzocht door 11C-cholyl-sarcosine PET/CT

Achtergrond

Primaire biliaire cholangitis (PBC) is een chronische auto-immuunziekte van de lever die wordt gekenmerkt door cholestase en cirrose. Pathogenese omvat verminderde hepatobiliaire secretie van galzuren naar de gal. Dientengevolge vermindert de galstroom en leidt een verminderd gehalte aan galzuren in de darmen tot verminderde opname van lipiden en in vet oplosbare vitamines, diarree, algemene jeuk en vermoeidheid.

Galzuren worden van bloed naar hepatocyten getransporteerd door de transporteiwitten Na+-taurocholaat co-transporting polypeptide (NTCP) en Organic anion-transporting polypeptide (OATP) en uitgescheiden door hepatocyten naar galcanaliculi door de galzoutexportpomp (BSEP) en multidrugresistentie eiwit type 3 (MDR3). Disfunctie van BSEP speelt hoogstwaarschijnlijk een belangrijke pathogene rol bij PBC.

Ursodeoxycholzuur (UDCA) is een gedihydroxyleerd galzuur en het enige goedgekeurde geneesmiddel voor de behandeling van PBC. In de meeste gevallen kan UDCA ziekteprogressie vertragen of voorkomen. Een subgroep van patiënten reageert echter niet adequaat op UDCA en voor deze patiënten zijn nieuwe therapieën nodig.

BSEP wordt geïnduceerd door de nucleaire galzuurreceptor (BAR), ook bekend als farnesoïde X-receptor (FXR). Obeticholzuur (INT-747, Intercept) (OCA) is een FXR-agonist en induceert BSEP.

OCA-toediening kan daarom de hepatobiliaire secretie van galzuren verhogen, wat het mechanisme is achter gunstige therapeutische effecten bij PBC.

Cholylsarcosine is een synthetisch geconjugeerd galzuur (sarcosine = methyl-glycine) dat niet-toxisch is, niet wordt gemetaboliseerd in de darm of de lever en wordt getransporteerd door BSEP. Het transhepatische transport van galzuren kan bij mensen worden beoordeeld door PET/CT van de lever met behulp van 11C-gelabeld cholylsarcosine (11C-CSar) als tracer. 11C-CSar wordt door de lever behandeld als een natuurlijk galzuur in varkensstudies (1). Studies bij mensen (2) tonen dat aan

• 11C-CSar wordt gretig opgenomen door de lever en wordt bepaald door de flow
• 11C-CSar-secretie van hepatocyten naar gal wordt verminderd tijdens cholestase, en
• 11C-CSar terugstroom van hepatocyten naar bloed tijdens cholestase

Patiënten

8 patiënten met PBC

• die niet adequaat reageren op behandeling met UDCA, gedefinieerd als ALP > 2 keer boven normaal niveau gedurende een periode van 6 maanden
• Patiënten worden gerekruteerd uit het Universitair Ziekenhuis van Aarhus, Afdeling Hepatologie en Gastro-enterologie.

Gepaard studieontwerp

• 11C-CSar PET/CT voor en na 3 maanden behandeling met OCA of placebo.

methoden

PET/CT: initiële CT met lage dosis voor anatomische definitie van de PET-bevindingen en voor verzwakkingscorrectie van PET-gegevens. Dynamische PET-opname van 60 minuten van de weefselradioactiviteitsconcentratie in de loop van de tijd na iv bolusinjectie van 100 MBq 11C-CSar en iv infusie van 100 MBq 11C-CSar. Tijdens het PET-onderzoek wordt ICG toegediend als een constant intraveneus infuus voor metingen van de bloedstroom in de lever, gebruikt bij de kinetische analyse, en er worden bloedmonsters genomen uit katheters in een radiale slagader en een leverader (bloed 11C-CSar-concentraties voor kinetische berekeningen , ICG en bloedgassen voor controledoeleinden).

Levertesten op de tijdstippen van de PET/CT-studie: Plasma ALT, ALP, GGT, bilirubine, galzouten, IRN, bloedplaatjes, hemoglobine, mitochondriale antilichamen; ICG-goedkeuring.

Ruwe gegevens omvatten tijdsverloop van de 11C-CSar-concentraties in leverweefsel en galwegen (PET-opnamen) en bloedconcentraties van 11C-CSar in arterieel en leveraderbloed (bloedmonsters); hepatische bloedstroom, hepatische veneuze drukgradiënt (HVPG), splanchnische zuurstofopname.

11C-CSar-gegevens omvatten klaringen van 11C-CSar van bloed naar hepatocyten en van hepatocyten naar galkanalen, fracties van vasculaire extractie, galsecretiefractie, transittijden, enz.