Efeito do ácido obeticólico no transporte de ácidos biliares em PBC examinado por 11C-colil-sarcosina PET/CT

Fundo

A colangite biliar primária (CBP) é uma doença hepática autoimune crônica caracterizada por colestase e cirrose. A patogênese compreende a secreção hepatobiliar prejudicada de ácidos biliares para a bile. Como resultado, o fluxo biliar reduz e o conteúdo diminuído de ácidos biliares nos intestinos leva à absorção prejudicada de lipídios e vitaminas lipossolúveis, diarréia, prurido geral e fadiga.

Os ácidos biliares são transportados do sangue para os hepatócitos pelas proteínas transportadoras Na+-taurocholate co-transporting proteína tipo 3 (MDR3). A disfunção do BSEP provavelmente desempenha um papel patogênico chave na PBC.

O ácido ursodesoxicólico (UDCA) é um ácido biliar diidroxilado e o único medicamento aprovado para o tratamento da PBC atualmente. Na maioria dos casos, o UDCA pode retardar ou prevenir a progressão da doença. No entanto, um subgrupo de pacientes não responde adequadamente ao UDCA e, para esses pacientes, novas terapias são necessárias.

O BSEP é induzido pelo receptor de ácido biliar nuclear (BAR), também conhecido como receptor farnesóide X (FXR). O ácido obeticólico (INT-747, Intercept) (OCA) é um agonista de FXR e induz BSEP.

A administração de OCA, portanto, pode aumentar a secreção hepatobiliar de ácidos biliares, sendo o mecanismo por trás dos efeitos terapêuticos benéficos na CBP.

A colilsarcosina é um ácido biliar conjugado sintético (sarcosina = metil-glicina) que não é tóxico, não é metabolizado no intestino ou no fígado e é transportado pelo BSEP. O transporte trans-hepático de ácidos biliares pode ser avaliado em humanos por PET/CT do fígado usando colilsarcosina marcada com 11C (11C-CSar) como marcador. O 11C-CSar é manipulado pelo fígado como um ácido biliar natural em estudos com suínos (1). Estudos em humanos (2) mostram que

• 11C-CSar é captado avidamente pelo fígado e determinado pelo fluxo
• A secreção de 11C-CSar dos hepatócitos para a bile é reduzida durante a colestase e
• Fluxo reverso de 11C-CSar dos hepatócitos para o sangue durante a colestase

Pacientes

8 pacientes com CBP

• que não estão respondendo adequadamente ao tratamento com UDCA, definido como ALP > 2 vezes o nível normal durante um período de 6 meses
• Os pacientes são recrutados no Aarhus University Hospital, Departamento de Hepatologia e Gastroenterologia.

Projeto de estudo pareado

• 11C-CSar PET/CT antes e após 3 meses de tratamento com OCA ou placebo.

Métodos

PET/CT: TC inicial de baixa dose para definição anatômica dos achados do PET e para correção de atenuação dos dados do PET. Gravação PET dinâmica de 60 minutos da concentração de radioatividade do tecido ao longo do tempo após injeção iv em bolus de 100 MBq 11C-CSar e infusão iv de 100 MBq 11C-CSar. Durante o estudo PET, ICG é administrado como uma infusão iv constante para medições do fluxo sanguíneo hepático, usado na análise cinética, e amostras de sangue são coletadas de cateteres em uma artéria radial e uma veia hepática (concentrações de 11C-CSar no sangue para cálculos cinéticos , ICG e gases sanguíneos para fins de monitoramento).

Testes hepáticos nos momentos do estudo PET/CT: Plasma ALT, ALP, GGT, bilirrubina, sais biliares, IRN, plaquetas, hemoglobina, anticorpos mitocondriais; Liberação do ICG.

Os dados brutos compreendem os intervalos de tempo das concentrações de 11C-CSar no tecido hepático e no ducto hepático comum (registros de PET) e as concentrações sanguíneas de 11C-CSar no sangue arterial e venoso do fígado (amostras de sangue); fluxo sanguíneo hepático, gradiente de pressão venosa hepática (HVPG), captação esplâncnica de oxigênio.

Os dados de 11C-CSar compreendem depurações de 11C-CSar do sangue para os hepatócitos e dos hepatócitos para os canalículos biliares, frações de extração vascular, fração de secreção biliar, tempos de trânsito, etc.