11C-コリルサルコシン PET/CT による PBC における胆汁酸の輸送に対するオベチコール酸の影響

バックグラウンド

原発性胆汁性胆管炎 (PBC) は、胆汁うっ滞と肝硬変を特徴とする慢性自己免疫性肝疾患です。 病因は、胆汁への胆汁酸の肝胆汁分泌障害を含む。 その結果、胆汁の流れが減少し、腸内の胆汁酸の含有量が減少すると、脂質および脂溶性ビタミンの吸収障害、下痢、全身のかゆみ、および疲労につながります。

胆汁酸は、トランスポータータンパク質である Na+-タウロコール酸共輸送ポリペプチド (NTCP) および有機陰イオン輸送ポリペプチド (OATP) によって血液から肝細胞に輸送され、胆汁塩輸出ポンプ (BSEP) および多剤耐性によって肝細胞から毛細胆管に分泌されます。タンパク質タイプ 3 (MDR3)。 BSEP の機能不全は、おそらく PBC において重要な病原的役割を果たしています。

ウルソデオキシコール酸 (UDCA) は、ジヒドロキシル化された胆汁酸であり、現在 PBC の治療に承認されている唯一の薬です。 ほとんどの場合、UDCA は病気の進行を遅らせたり、予防したりできます。 しかし、患者のサブグループは UDCA に十分に反応せず、これらの患者には新しい治療法が必要です。

BSEP は、ファルネソイド X 受容体 (FXR) としても知られる核胆汁酸受容体 (BAR) によって誘導されます。 オベチコール酸 (INT-747、インターセプト) (OCA) は FXR アゴニストであり、BSEP を誘導します。

したがって、OCA 投与は胆汁酸の肝胆汁分泌を増加させる可能性があり、これが PBC における有益な治療効果の背後にあるメカニズムです。

コリルサルコシンは合成共役胆汁酸 (サルコシン = メチルグリシン) であり、毒性がなく、腸や肝臓で代謝されず、BSEP によって輸送されます。 胆汁酸の経肝輸送は、トレーサーとして 11C 標識コリルサルコシン (11C-CSar) を使用した肝臓の PET/CT により、ヒトで評価できます。 ブタの研究では、11C-CSar は天然の胆汁酸として肝臓で処理されます (1)。 ヒトでの研究 (2) は、

• 11C-CSar は肝臓によって熱心に取り込まれ、流量によって決定される
• 肝細胞から胆汁への 11C-CSar 分泌は、胆汁うっ滞中に減少し、
• 胆汁うっ滞中の肝細胞から血液への 11C-CSar バックフラックス

忍耐

PBC患者8名

• -UDCAによる治療に十分に反応していない人、ALPが6か月の期間中の正常レベルの2倍以上と定義されている
• 患者は、オーフス大学病院の肝臓学および消化器科から募集されます。

ペア研究デザイン

• OCA またはプラセボによる 3 か月間の治療前後の 11C-CSar PET/CT。

メソッド

PET/CT: PET所見の解剖学的定義およびPETデータの減弱補正のための初期低線量CT。 100 MBq 11C-CSar の iv ボーラス注射および 100 MBq 11C-CSar の iv 注入後の経時的な組織放射能濃度の動的 60 分間 PET 記録。 PET検査中、ICGは、動態分析で使用される肝血流の測定のために一定の静脈内注入として投与され、血液サンプルは橈骨動脈と肝静脈のカテーテルから収集されます（動態計算のための血中11C-CSar濃度、ICG、およびモニタリング目的の血液ガス)。

PET/CT 検査の時点での肝臓検査: 血漿 ALT、ALP、GGT、ビリルビン、胆汁酸塩、IRN、血小板、ヘモグロビン、ミトコンドリア抗体。 ICGクリアランス。

生データは、肝臓組織および総肝胆管における 11C-CSar 濃度の経時変化 (PET 記録) と、動脈血および肝静脈血 (血液サンプル) における 11C-CSar の血中濃度を含みます。肝血流、肝静脈圧勾配（HVPG）、内臓酸素摂取量。

11C-CSar データには、血液から肝細胞へ、および肝細胞から毛細胆管への 11C-CSar のクリアランス、血管抽出画分、胆汁分泌画分、通過時間などが含まれます。