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氯氮平药物治疗的表型组学和基因组学 (CLOZIN)

2020年3月2日 更新者：Jurjen Luykx

氯氮平药物治疗中的表型组学和基因组学：现在、以前和新的氯氮平使用者

新兴的研究机构指出，氯氮平 (CLZ) 在精神分裂症 (SCZ) 中的疗效优于其他抗精神病药物。 另一方面，安全问题可能导致一系列欧洲和其他国家的利用不足。 缺乏可用于预测 CLZ 的疗效和药物不良反应 (ADR) 的数据进一步导致这些国家的处方不足率。 在这里，我们假设 (epi) 遗传和非遗传因素有助于预测 CLZ 的治疗结果（疗效 + ADR）。 我们进一步假设，这种预测将提高患者和家庭成员的生活质量。 我们的主要目标是根据通过当前设计获得的表型和遗传数据来预测 CLZ 治疗结果。 第一个次要目标是研究哪些甲基化水平/模式与 CLZ 治疗结果相关。 第二个次要目标是帮助进一步阐明 SCZ 的遗传结构以及“常规”SCZ 患者与 CLZ 患者之间的任何可能差异，后者通常病情较重。 因此，我们打算使用精准医学方法来满足目前两个未满足的需求：缺乏对 CLZ 治疗反应的决定因素的了解，以及缺乏对“常规”SCZ 和相对治疗耐药受试者（CLZ 使用者）之间神经生物学差异的了解。 主要分析将是一个常见的变异假设生成基因分型努力调查对 CLZ 的治疗反应。 其他分析包括全基因组甲基化和基因表达分析以及反应的非遗传决定因素分析。 我们将包括 2,500 名接受 CLZ 治疗的患者用于我们的发现队列，这与之前的全基因组药物基因组学研究和我们的功效计算一致。 我们将使用我们前瞻性收集的新用户队列 (N=59) 复制任何全基因组位点。 潜在收益包括一个公开可用的预测工具，以帮助识别早期疾病阶段对 CLZ 有反应的患者并防止有害影响。 此外，常见变异分析与通路分析相结合可能有助于阐明 CLZ 的作用机制。 我们要求参与者广泛知情同意，以确保为当前计划和未来的分析提供丰富的纵向表型和基因型数据资源，例如允许。 下一代测序侧重于 CLZ 和 SCZ 疾病遗传学（例如在大型联盟中）。 我们还计划生成 CLZ 功效的多基因风险评分 (PRS)，并使用这些评分来识别 CLZ 可能有帮助的其他疾病或患者，例如 有时首先接受情绪稳定剂治疗的分裂情感障碍患者。 最后，有证据表明，贬低基因位点会影响不同抗精神病药的疗效。 将我们队列中的遗传数据添加到现有的对其他抗精神病药物反应的数据集中可能有助于识别此类位点。 最后，使用患有 SCZ 的患者与非 CLZ 的比较研究可能会加深对治疗耐药性（或：相对严重的病程）的生物学机制的理解。该遗传部分的研究结果将与来自我们的其他研究方案“氯氮平药物疗法的现象学和基因组学 - 新用户”。这两个项目的总体目标是为氯氮平结果（反应（和副作用））创建一个预测模型。 该模型包括遗传、表观遗传和临床数据。

研究概览

地位

未知

条件

干预/治疗

详细说明

基本原理 如果至少两次抗精神病药试验未导致令人满意的临床改善，通常会开具氯氮平 (CLZ)，这意味着服用 CLZ 的患者通常比患有精神分裂症谱系障碍 (SCZ) 的患者遭受更严重和/或持续的症状在其他抗精神病药上。 因此，揭示这种严重 SCZ 表型背后的（功能性）遗传变异有可能加深我们对 SCZ 生物学基础的理解，超出基于 DSM 的共识标准的界限。 这些知识反过来有可能影响未来的药物治疗研究。 这里的研究人员假设，在全基因组关联研究和下一代测序研究中针对这种表型将发出与这种严重 SCZ 表型有关的遗传风险基因座。 将来，这可能会导致严重 SCZ 的早期检测，这反过来将使药物治疗策略能够针对此类 SCZ 亚型进行调整。 该研究遗传部分的结果将与我们其他研究方案（“氯氮平药物治疗的表型组学和基因组学 - 新用户”）的结果相结合。这两个项目的总体目标是创建氯氮平结果的预测模型（反应（和副作用）。 该模型包括遗传、表观遗传和临床数据。

目标

基本的：

1) 根据本研究中获得的表型和遗传数据预测 CLZ 疗效和 ADR（=治疗结果）。

中学：

  1. 研究哪些非遗传因素、甲基化和基因表达水平/模式可以预测开始 CLZ 后的治疗结果；
  2. 由于 SCZ 的遗传结构尚未完全阐明，目前的项目将有助于进一步阐明 SCZ 的遗传结构以及“常规”SCZ 患者（不被认为具有治疗耐药性的患者）与 CLZ 患者（被认为具有治疗耐药性的患者）之间的任何可能差异通常是一个更同质和更严重的群体）。

研究设计 这是一项主要是横断面研究，其中从目前使用 CLZ 或过去使用过 CLZ 的研究人群中收集表型和基因型数据。 将进行全基因组关联研究 (GWAS)，一方面揭示使用或曾经使用 CLZ 的患者与广泛的精神分裂症表型之间的遗传结构可能存在的差异，另一方面揭示使用或曾经使用 CLZ 的患者与健康对照之间的遗传结构可能差异其他。 有针对性的下一代测序可用于跟进可能的积极关联。 遗传数据将用于分析哪些遗传变异与 CLZ 反应和/或副作用相关。

研究人群 研究人员将包括 2,500 名诊断患有精神分裂症、精神分裂样障碍、分裂情感障碍或精神障碍 NOS（统称为 SCZ）且年龄 >18 岁且目前正在接受 CLZ 治疗或过去曾使用过 CLZ 的患者。 公开可用的精神病学基因组学联合会 (PGC) GWAS 数据将用于与广泛的精神分裂症表型组进行比较。 出于病例对照比较的目的，使用或曾经使用 CLZ 的 2,500 名受试者将与 30,000 名内部可获得基因型数据的健康对照受试者进行年龄和性别匹配。

干预 不进行任何干预。

主要研究参数/终点

  1. 评估这种严重 SCZ 表型的遗传结构是否不同于广泛的基于 DSM 的 SCZ 表型。
  2. 根据本研究中获得的表型和遗传数据预测氯氮平反应和副作用。

与参与、利益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度 几乎所有 CLZ 患者都定期抽血进行常规白细胞计数和/或 CLZ 血液水平评估。 研究人员预计大多数研究人群将由此类患者组成，因为在临床实践中对该患者组严格执行白细胞监测。 对于这些患者，研究不会附加任何额外风险，因为在这些常规进行的静脉穿刺过程中将抽取当前研究所需的 DNA 提取血液。 时间投入也将很低，因为患者只需接受 10 分钟的面谈。 少数服用 CLZ 的患者没有定期监测他们的血液，过去使用过 CLZ 的患者也没有。 这些受试者将被要求允许单次抽血。 静脉穿刺有发生血肿（血液离开血管）的风险。 研究人员旨在通过只允许有经验的人员抽血来最大程度地降低这种风险，如果静脉位置较深或较细，则要求中央实验室人员进行静脉穿刺。 虽然外伤性穿刺造成的血肿会给受试者带来审美负担，但不涉及严重的健康风险。

研究类型

观察性的

注册 (预期的)

2500

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 奥地利
      • Innsbruck、奥地利、6020
  • 德国
    • Munich
      • München、Munich、德国、80336
        • 招聘中
        • LMU Munich
        • 接触：
          • Alkomiet Hasan, MD, PhD
  • 芬兰
      • Kuopio、芬兰、70240
        • 招聘中
        • Niuvanniemen hospital
        • 接触：
          • Jari Tiihonen, Prof.
  • 荷兰
      • Utrecht、荷兰、3508 GA
        • 招聘中
        • UMC Utrecht
        • 接触：
      • Utrecht、荷兰、3512 PK
        • 终止
        • Altrecht
    • Limburg
      • Venray、Limburg、荷兰、5803 AC
        • 撤销
        • Vincent van Gogh Institute
    • Noord-Brabant
      • 's-Hertogenbosch、Noord-Brabant、荷兰、5211 LJ
        • 招聘中
        • Reinier van Arkel
        • 接触：
          • Koen Grootens, MD
    • Noord-Holland
      • Heerhugowaard、Noord-Holland、荷兰、1703 WC
        • 终止
        • GGZ-NHN
    • Oegstgeest
      • Leiden、Oegstgeest、荷兰、2342 EJ
        • 邀请报名
        • GGZ Rivierduinen
    • Zuid Holland
      • Barendrecht、Zuid Holland、荷兰、2994 GC
        • 终止
        • Yulius

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

取样方法

非概率样本

研究人群

调查人员将包括 2,500 名被诊断患有精神分裂症、精神分裂样障碍、分裂情感障碍或精神障碍 NOS（统称为 SCZ）且年龄 >18 岁且目前正在接受 CLZ 治疗或过去曾使用过 CLZ 的患者。 公开可用的精神病学基因组学联合会 (PGC) GWAS 数据将用于与广泛的精神分裂症表型组进行比较。 出于病例对照比较的目的，使用或曾经使用 CLZ 的 2,500 名受试者将与 13,000 名内部可获得基因型数据的健康对照受试者进行年龄和性别匹配。

描述

纳入标准：

  • 他/她目前使用 CLZ 或者他/她过去使用过 CLZ/将使用 CLZ
  • 他/她被诊断为精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感障碍或精神障碍 NOS。
  • 他/她的年龄必须≥18岁
  • 他/她必须能够说和阅读知情同意书的语言（因国家/地区而异）
  • 他/她必须有精神上的能力，并且在决定参与当前研究方面具有决策能力

排除标准：

  • 非自愿地入住精神病院（并非所有国家/地区）
  • 帕金森病史

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

队列和干预

团体/队列
干预/治疗
当前/以前的氯氮平使用者
该组只有一次访问。
其他：主要在常规静脉穿刺期间获得血液
氯氮平新用户
该组将被前瞻性随访 6 个月。
其他：主要在常规静脉穿刺期间获得血液

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
预测氯氮平反应。
大体时间：2016-2021
根据我们的问卷 (CGI + CRES) 的表型信息和 GWAS 的遗传信息预测氯氮平反应
2016-2021
预测使用氯氮平的副作用
大体时间：2016-2021
根据我们问卷 (LUNSERS) 的表型信息和 GWAS 的遗传信息预测氯氮平反应
2016-2021
评估遗传结构的差异 (GWAS)
大体时间：2016-2021
评估这种严重 SCZ 表型的遗传结构是否不同于广泛的基于 DSM 的 SCZ 表型。 这将通过比较氯氮平使用者与非氯氮平使用者的遗传物质来完成。 仅需收集氯氮平 DNA。
2016-2021

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
检测遗传关联 (GWAS) 检测当前严重 SCZ 表型的遗传关联
大体时间：2016-2021
通过与健康参与者 (GWAS) 进行病例对照比较，检测与当前严重 SCZ 表型的遗传关联。
2016-2021
增加或减少心血管疾病？
大体时间：2016-2031
调查使用 CLZ 是否会增加或减少心血管疾病和早逝的风险。 这是通过跟踪患者 10 年并查看他们是否患上严重的心血管疾病来完成的
2016-2031

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Jurjen Luykx

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2016年1月19日

初级完成 (预期的)

2021年12月1日

研究完成 (预期的)

2021年12月1日

研究注册日期

首次提交

2017年5月29日

首先提交符合 QC 标准的

2017年8月14日

首次发布 (实际的)

2017年8月17日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年3月5日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年3月2日

最后验证

2020年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • ABR: 52726 & 52728

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

当发起人同意该研究者的工作包时，可以与其他研究者共享匿名数据。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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