Phénomique et génomique de la pharmacothérapie à la clozapine (CLOZIN)

Justification La clozapine (CLZ) est généralement prescrite si au moins deux essais d'agents antipsychotiques n'ont pas conduit à une amélioration clinique satisfaisante, ce qui implique que les patients sous CLZ souffrent généralement de symptômes plus graves et/ou persistants que les patients souffrant de troubles du spectre de la schizophrénie (SCZ) sur d'autres agents antipsychotiques. Démêler la variation génétique (fonctionnelle) sous-jacente à ce phénotype sévère de SCZ a donc le potentiel d'approfondir notre compréhension des fondements biologiques de la SCZ au-delà des limites des critères de consensus basés sur le DSM. Ces connaissances ont à leur tour le potentiel de façonner la recherche pharmacothérapeutique future. Les chercheurs émettent ici l'hypothèse que le ciblage de ce phénotype dans des études d'association à l'échelle du génome et des études de séquençage de nouvelle génération signalera les locus de risque génétique impliqués dans ce phénotype SCZ grave. À l'avenir, cela pourrait conduire à une détection précoce des SCZ graves, ce qui permettra à son tour d'adapter les stratégies pharmacothérapeutiques à ces sous-types de SCZ. Les résultats de cette partie génétique de l'étude seront combinés avec les résultats de notre autre protocole de recherche ("Phenomics and genomic of clozapine pharmacotherapy - New Users"). L'objectif primordial des deux projets est de créer un modèle de prédiction des résultats de la clozapine ( réponse (et effets secondaires). Ce modèle comprend des données génétiques, épigénétiques et cliniques.

Objectifs

Primaire:

1) Prédire l'efficacité du CLZ et les effets indésirables (= résultat du traitement) sur la base des données phénotypiques et génétiques obtenues dans cette étude.

Secondaire:

1. Étudier quels facteurs non génétiques, niveaux/modèles de méthylation et d'expression génique prédisent le résultat du traitement après le début du CLZ ;
2. Comme l'architecture génétique de SCZ n'a pas été entièrement élucidée, le projet actuel contribuera à élucider davantage l'architecture génétique de SCZ et toute différence possible entre les patients SCZ « réguliers » (ceux qui ne sont pas considérés comme résistants au traitement) et ceux sous CLZ (considérés généralement un groupe plus homogène et plus sévère).

Conception de l'étude Il s'agit d'une étude principalement transversale, dans laquelle des données phénotypiques et génotypiques sont recueillies auprès de cette population d'étude qui utilise actuellement CLZ ou a utilisé CLZ dans le passé. Une étude d'association à l'échelle du génome (GWAS) sera réalisée pour révéler d'éventuelles différences d'architecture génétique entre les patients qui utilisent ou ont utilisé le CLZ et le phénotype large de la schizophrénie d'une part et entre ceux qui utilisent ou ont utilisé le CLZ et les témoins sains d'autre part. autre. Le séquençage de nouvelle génération ciblé peut être utilisé pour suivre d'éventuelles associations positives. Les données génétiques seront utilisées pour analyser quelles variantes génétiques sont associées à la réponse CLZ et/ou aux effets secondaires.

Population de l'étude Les investigateurs incluront 2 500 patients diagnostiqués avec une schizophrénie, un trouble schizophréniforme, un trouble schizo-affectif ou un trouble psychotique NOS (ensemble appelés SCZ) âgés de plus de 18 ans qui sont actuellement sous traitement CLZ ou qui ont utilisé CLZ dans le passé. Les données GWAS du Psychiatric Genomics Consortium (PGC) accessibles au public seront utilisées pour les comparaisons avec le groupe phénotypique de la schizophrénie. Aux fins de la comparaison cas-témoins, les 2 500 sujets qui utilisent ou ont utilisé CLZ seront appariés selon l'âge et le sexe à 30 000 sujets témoins sains pour lesquels des données génotypiques sont disponibles en interne.

Intervention Aucune intervention ne sera appliquée.

Principaux paramètres/critères de l'étude

1. Évaluer si l'architecture génétique de ce phénotype SCZ sévère diffère du phénotype SCZ large basé sur le DSM.
2. Prédire la réponse à la clozapine et les effets secondaires sur la base des données phénotypiques et génétiques obtenues dans cette étude.

Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à la relation au groupe Presque tous les patients sous CLZ subissent régulièrement des prélèvements sanguins pour la numération leucocytaire de routine et/ou les évaluations de la concentration sanguine CLZ. Les enquêteurs prévoient que la majorité de la population de l'étude sera composée de ces patients, car la surveillance des globules blancs est strictement appliquée dans la pratique clinique pour ce groupe de patients. Pour ces patients, aucun risque supplémentaire ne sera attaché à l'étude, car le sang nécessaire à l'extraction de l'ADN pour l'étude en cours sera prélevé lors de ces ponctions veineuses effectuées en routine. L'investissement en temps sera également faible car les patients ne subiront qu'un entretien de 10 minutes. Une minorité de patients sous CLZ ne fait pas l'objet d'une surveillance régulière de leur sang, pas plus que les patients qui ont utilisé la CLZ dans le passé. Ces sujets seront invités à autoriser une seule prise de sang. Une ponction veineuse comporte un risque d'hématome (sang quittant le vaisseau). Les enquêteurs visent à minimiser ce risque en n'autorisant que le personnel expérimenté à prélever du sang et, en cas de veines profondes ou minces, demandent au personnel du laboratoire central d'effectuer la ponction veineuse. Bien qu'un hématome résultant d'une ponction traumatique impose une charge esthétique au sujet, aucun risque sérieux pour la santé n'est impliqué.