Fenómica y genómica de la farmacoterapia con clozapina (CLOZIN)

Justificación La clozapina (CLZ) generalmente se prescribe si al menos dos ensayos de agentes antipsicóticos no han conducido a una mejoría clínica satisfactoria, lo que implica que los pacientes que toman CLZ generalmente sufren síntomas más graves y/o persistentes que los pacientes que padecen trastornos del espectro de la esquizofrenia (SCZ). sobre otros agentes antipsicóticos. Por lo tanto, desentrañar la variación genética (funcional) que subyace a este fenotipo grave de SCZ tiene el potencial de profundizar nuestra comprensión de los fundamentos biológicos de SCZ más allá de los límites de los criterios de consenso basados ​​en el DSM. Dicho conocimiento, a su vez, tiene el potencial de dar forma a la futura investigación farmacoterapéutica. Los investigadores aquí plantean la hipótesis de que centrarse en este fenotipo en estudios de asociación de todo el genoma y estudios de secuenciación de próxima generación señalarán loci de riesgo genético implicados en este fenotipo grave de SCZ. En el futuro, esto puede conducir a la detección temprana de SCZ grave, lo que a su vez permitirá adaptar las estrategias farmacoterapéuticas a dichos subtipos de SCZ. Los resultados de esta parte genética del estudio se combinarán con los resultados de nuestro otro protocolo de investigación ("Fenómica y genómica de la farmacoterapia con clozapina: nuevos usuarios"). El objetivo general de ambos proyectos es crear un modelo de predicción para el resultado de la clozapina ( respuesta (y efectos secundarios). Este modelo incluye datos genéticos, epigenéticos y clínicos.

Objetivos

Primario:

1) Predecir la eficacia de CLZ y las RAM (=resultado del tratamiento) según los datos fenotípicos y genéticos obtenidos en este estudio.

Secundario:

1. Investigar qué factores no genéticos, metilación y niveles/patrones de expresión génica predicen el resultado del tratamiento después de iniciar CLZ;
2. Dado que la arquitectura genética de la SCZ no se ha dilucidado por completo, el proyecto actual ayudará a dilucidar aún más la arquitectura genética de la SCZ y cualquier posible diferencia entre los pacientes con SCZ 'regulares' (aquellos que no se consideran resistentes al tratamiento) y aquellos con CLZ (considerados generalmente a ser un grupo más homogéneo y severo).

Diseño del estudio Este es un estudio principalmente transversal, en el que se recopilan datos fenotípicos y genotípicos de esta población de estudio que actualmente usa CLZ o ha usado CLZ en el pasado. Se realizará un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) para revelar posibles diferencias en la arquitectura genética entre los pacientes que usan o han usado CLZ y el fenotipo amplio de esquizofrenia, por un lado, y entre los que usan o han usado CLZ y los controles sanos, por otro lado. otro. La secuenciación de próxima generación dirigida puede usarse para hacer un seguimiento de las posibles asociaciones positivas. Los datos genéticos se utilizarán para analizar qué variantes genéticas están asociadas con la respuesta CLZ y/o los efectos secundarios.

Población de estudio Los investigadores incluirán a 2500 pacientes diagnosticados con esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo o trastorno psicótico NOS (denominados en conjunto SCZ) mayores de 18 años que estén actualmente en tratamiento con CLZ o hayan usado CLZ en el pasado. Los datos GWAS del Consorcio de Genómica Psiquiátrica (PGC) disponibles públicamente se utilizarán para realizar comparaciones con el amplio grupo de fenotipos de esquizofrenia. A los efectos de la comparación de casos y controles, los 2.500 sujetos que usan o han usado CLZ serán emparejados por edad y sexo con 30.000 sujetos de control sanos para quienes los datos de genotipo están disponibles internamente.

Intervención No se aplicará ninguna intervención.

Principales parámetros/criterios de valoración del estudio

1. Evaluar si la arquitectura genética de este fenotipo SCZ grave difiere del fenotipo SCZ amplio basado en el DSM.
2. Predecir la respuesta a la clozapina y los efectos secundarios en función de los datos fenotípicos y genéticos obtenidos en este estudio.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo A casi todos los pacientes que reciben CLZ se les extrae sangre regularmente para recuentos de glóbulos blancos de rutina y/o evaluaciones del nivel sanguíneo de CLZ. Los investigadores anticipan que la mayoría de la población del estudio consistirá en pacientes, ya que la monitorización de glóbulos blancos se aplica estrictamente en la práctica clínica para este grupo de pacientes. Para estos pacientes, no se asociarán riesgos adicionales al estudio, ya que la sangre necesaria para la extracción de ADN para el estudio actual se extraerá durante estas venopunciones realizadas de forma rutinaria. La inversión de tiempo también será baja ya que los pacientes solo se someterán a una entrevista de 10 minutos. A una minoría de pacientes que toman CLZ no se les controla la sangre de forma rutinaria y tampoco a los pacientes que han usado CLZ en el pasado. A estos sujetos se les pedirá que permitan una sola extracción de sangre. Una venopunción conlleva el riesgo de un hematoma (sangre que sale del vaso). El objetivo de los investigadores es minimizar este riesgo permitiendo que solo personal experimentado extraiga sangre y, en el caso de venas delgadas o ubicadas profundamente, solicite al personal del laboratorio central que realice la venopunción. Aunque un hematoma resultante de una punción traumática impone una carga estética al sujeto, no implica riesgos graves para la salud.