Fenomika a genomika farmakoterapie klozapinem (CLOZIN)

Odůvodnění Clozapin (CLZ) je obecně předepisován, pokud alespoň dvě studie antipsychotik nevedly k uspokojivému klinickému zlepšení, z čehož vyplývá, že pacienti na CLZ obecně trpí závažnějšími a/nebo přetrvávajícími příznaky než pacienti trpící poruchami schizofrenního spektra (SCZ). na jiných antipsychotických látkách. Rozluštění (funkční) genetické variace, která je základem tohoto závažného fenotypu SCZ, má proto potenciál prohloubit naše chápání biologických základů SCZ za hranice konsenzuálních kritérií založených na DSM. Tyto znalosti mají zase potenciál utvářet budoucí farmakoterapeutický výzkum. Vyšetřovatelé zde předpokládají, že zacílení na tento fenotyp v celogenomových asociačních studiích a sekvenačních studiích nové generace bude signalizovat lokusy genetického rizika zapojené do tohoto závažného fenotypu SCZ. V budoucnu to může vést k časnému záchytu těžkého SCZ, což zase umožní přizpůsobení farmakoterapeutických strategií těmto subtypům SCZ. Výsledky této genetické části studie budou kombinovány s výsledky z našeho dalšího výzkumného protokolu („Fenomika a genomika farmakoterapie klozapinem – noví uživatelé“). Zastřešujícím cílem obou projektů je vytvořit predikční model pro výsledek klozapinu ( reakce (a vedlejší účinky). Tento model zahrnuje genetická, epigenetická a klinická data.

Cíle

Hlavní:

1) Předpovědět účinnost CLZ a ADR (=výsledek léčby) na základě fenotypových a genetických údajů získaných v této studii.

Sekundární:

1. Zkoumat, které negenetické faktory, methylace a úrovně/vzory genové exprese předpovídají výsledek léčby po zahájení CLZ;
2. Vzhledem k tomu, že genetická architektura SCZ nebyla plně objasněna, současný projekt pomůže při dalším objasnění genetické architektury SCZ a případných rozdílů mezi „běžnými“ pacienty SCZ (ti, kteří nejsou považováni za rezistentní na léčbu) a pacienty na CLZ (zvažovanými obecně být homogennější a přísnější skupinou).

Design studie Toto je většinou průřezová studie, ve které jsou fenotypová i genotypová data shromážděna z této studijní populace, která v současnosti používá CLZ nebo CLZ používala v minulosti. Bude provedena celogenomová asociační studie (GWAS), aby odhalila možné rozdíly v genetické architektuře mezi pacienty, kteří užívají nebo užívali CLZ a fenotypem široké schizofrenie na jedné straně a mezi těmi, kteří používají nebo používali CLZ, a zdravými kontrolami. jiný. Cílené sekvenování nové generace může být použito ke sledování možných pozitivních asociací. Genetická data budou použita k analýze, které genetické varianty jsou spojeny s odpovědí CLZ a/nebo vedlejšími účinky.

Studijní populace Výzkumníci budou zahrnovat 2 500 pacientů s diagnostikovanou schizofrenií, schizofreniformní poruchou, schizoafektivní poruchou nebo psychotickou poruchou NOS (spolu označované jako SCZ) ve věku >18 let, kteří jsou v současné době na léčbě CLZ nebo v minulosti užívali CLZ. Veřejně dostupná data GWAS konsorcia Psychiatric Genomics Consortium (PGC) budou použita pro srovnání se širokou skupinou fenotypů schizofrenie. Pro účely srovnání případ-kontrola bude 2 500 subjektů, které používají nebo užívaly CLZ, věkově a pohlaví shodných s 30 000 zdravými kontrolními subjekty, pro které jsou data o genotypu k dispozici interně.

Zásah Nebude uplatněn žádný zásah.

Hlavní parametry studie/koncové body

1. Posoudit, zda se genetická architektura tohoto závažného fenotypu SCZ liší od širokého fenotypu SCZ založeného na DSM.
2. Předpovědět odpověď klozapinu a vedlejší účinky na základě fenotypových a genetických údajů získaných v této studii.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, přínosem a skupinovou příbuzností Téměř všem pacientům na CLZ je pravidelně odebírána krev pro rutinní stanovení počtu bílých krvinek a/nebo stanovení krevní hladiny CLZ. Vyšetřovatelé předpokládají, že většinu studované populace budou tvořit takoví pacienti, protože u této skupiny pacientů je v klinické praxi přísně vynucováno monitorování bílých krvinek. U těchto pacientů nebudou se studií spojena žádná další rizika, protože krev nezbytná pro extrakci DNA pro současnou studii bude odebrána během těchto rutinně prováděných venepunkcí. Časová investice bude také nízká, protože pacienti absolvují pouze 10minutový rozhovor. Menšina pacientů na CLZ nemá rutinně monitorovanou krev a ani pacienti, kteří CLZ v minulosti užívali. Tyto subjekty budou požádány, aby umožnily jeden odběr krve. Venepunkce s sebou nese riziko hematomu (krev opouštějící cévu). Cílem vyšetřovatelů je minimalizovat toto riziko tím, že umožní odběr krve pouze zkušenému personálu a v případě hluboko umístěných nebo tenkých žil požádají o provedení venepunkce personál centrální laboratoře. Přestože hematom vzniklý v důsledku traumatické punkce představuje pro subjekt estetickou zátěž, nejsou spojena s žádnými vážnými zdravotními riziky.