Klotsapiinifarmakoterapian fenomiikka ja genomiikka (CLOZIN)

Lähtökohdat Klotsapiinia (CLZ) määrätään yleensä, jos vähintään kaksi antipsykoottista lääketutkimusta ei ole johtanut tyydyttävään kliiniseen paranemiseen, mikä tarkoittaa, että CLZ-potilaat kärsivät yleensä vakavammista ja/tai pysyvistä oireista kuin potilaat, jotka kärsivät skitsofreniaspektrihäiriöistä (SCZ). muilla psykoosilääkkeillä. Tämän vakavan SCZ-fenotyypin taustalla olevan (toiminnallisen) geneettisen muunnelman purkaminen voi siksi syventää ymmärrystämme SCZ:n biologisista perusteista DSM-pohjaisten konsensuskriteerien rajojen ulkopuolella. Tällaisella tiedolla on puolestaan ​​potentiaalia muokata tulevaa farmakoterapeuttista tutkimusta. Tässä olevat tutkijat olettavat, että tämän fenotyypin kohdistaminen genominlaajuisissa assosiaatiotutkimuksissa ja seuraavan sukupolven sekvensointitutkimuksissa antaa signaalin geneettisistä riskilokuksista, jotka liittyvät tähän vakavaan SCZ-fenotyyppiin. Tulevaisuudessa tämä voi johtaa vaikean SCZ-taudin varhaiseen havaitsemiseen, mikä puolestaan ​​mahdollistaa farmakoterapeuttisten strategioiden räätälöimisen tällaisille SCZ-alatyypeille. Tämän tutkimuksen geneettisen osan tulokset yhdistetään toisen tutkimusprotokollamme tuloksiin ("Klotsapiinifarmakoterapian fenomiikka ja genomiikka - uudet käyttäjät"). Molempien hankkeiden yleisenä tavoitteena on luoda ennustemalli klotsapiinin tuloksille ( vaste (ja sivuvaikutukset). Tämä malli sisältää geneettisiä, epigeneettisiä ja kliinisiä tietoja.

Tavoitteet

Ensisijainen:

1) Ennustaa CLZ:n tehoa ja haittavaikutuksia (=hoidon tulos) tässä tutkimuksessa saatujen fenotyyppisten ja geneettisten tietojen perusteella.

Toissijainen:

1. Tutkia, mitkä ei-geneettiset tekijät, metylaatio- ja geeniekspressiotasot/mallit ennustavat hoidon lopputuloksen CLZ:n aloittamisen jälkeen;
2. Koska SCZ:n geneettistä arkkitehtuuria ei ole täysin selvitetty, nykyinen hanke auttaa selvittämään edelleen SCZ:n geneettistä arkkitehtuuria ja mahdollisia eroja "tavallisten" SCZ-potilaiden (jotka eivät ole hoitoresistenttejä) ja CLZ-potilaiden (jota pidetään yleensä homogeenisempi ja ankarampi ryhmä).

Tutkimuksen suunnittelu Tämä on enimmäkseen poikkileikkaustutkimus, jossa sekä fenotyyppi- että genotyyppidataa kerätään tästä tutkimuspopulaatiosta, joka käyttää tällä hetkellä tai on käyttänyt CLZ:a aiemmin. Genominlaajuinen assosiaatiotutkimus (GWAS) suoritetaan mahdollisten erojen paljastamiseksi geneettisessä arkkitehtuurissa CLZ:ta käyttävien tai käyttäneiden potilaiden ja laajan skitsofrenian fenotyypin välillä sekä CLZ:ta käyttävien tai käyttäneiden ja terveiden kontrollien välillä. muu. Kohdennettua seuraavan sukupolven sekvensointia voidaan käyttää mahdollisten positiivisten assosiaatioiden seuraamiseen. Geneettisiä tietoja käytetään analysoimaan, mitkä geneettiset variantit liittyvät CLZ-vasteeseen ja/tai sivuvaikutuksiin.

Tutkimuspopulaatio Tutkijoihin kuuluu 2 500 yli 18-vuotiasta potilasta, joilla on diagnosoitu skitsofrenia, skitsofreniforminen häiriö, skitsoaffektiivinen häiriö tai psykoottinen häiriö NOS (yhdessä SCZ) ja jotka ovat tällä hetkellä CLZ-hoidossa tai ovat käyttäneet CLZ-hoitoa aiemmin. Julkisesti saatavilla olevia Psychiatric Genomics Consortiumin (PGC) GWAS-tietoja käytetään vertailuihin laajan skitsofrenian fenotyyppiryhmän kanssa. Tapaus-verrokkivertailua varten 2500 CLZ-hoitoa käyttävän tai käyttäneen henkilön ikää ja sukupuolta vastaavat 30 000 tervettä kontrollihenkilöä, joiden genotyyppitiedot ovat saatavilla talon sisällä.

Interventio Interventiota ei sovelleta.

Tärkeimmät tutkimuksen parametrit/päätepisteet

1. Arvioida, eroaako tämän vakavan SCZ-fenotyypin geneettinen arkkitehtuuri laajasta DSM-pohjaisesta SCZ-fenotyypistä.
2. Klotsapiinivasteen ja sivuvaikutusten ennustaminen tässä tutkimuksessa saatujen fenotyyppisten ja geneettisten tietojen perusteella.

Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmiin liittyvien taakan ja riskien luonne ja laajuus Melkein kaikilta CLZ-potilailta otetaan säännöllisesti verikoe rutiininomaisten valkosolujen ja/tai CLZ-veren tason arvioimiseksi. Tutkijat arvioivat, että suurin osa tutkimuspopulaatiosta muodostuu tällaisista potilaista, koska valkosolujen seurantaa valvotaan tiukasti kliinisessä käytännössä tälle potilasryhmälle. Näille potilaille tutkimukseen ei liity lisäriskejä, koska tämän tutkimuksen DNA:n erottamiseen tarvittava veri otetaan näiden rutiininomaisesti suoritettavien laskimopunktioiden yhteydessä. Myös aikainvestointi on vähäistä, sillä potilaat joutuvat vain 10 minuutin haastatteluun. Pienellä osalla CLZ-potilaita ei seurata rutiininomaisesti verta, eikä myöskään potilaita, jotka ovat käyttäneet CLZ-hoitoa aiemmin. Näitä koehenkilöitä pyydetään sallimaan yksi verenotto. Laskimopisteeseen liittyy hematooman (veri poistuu suonesta) riski. Tutkijat pyrkivät minimoimaan tämän riskin antamalla vain kokeneen henkilökunnan ottamaan verta ja, jos suonet ovat syvällä tai ohuet, pyytämällä keskuslaboratorion henkilökuntaa suorittamaan laskimopunktion. Vaikka traumaattisesta pisteestä aiheutuva hematooma asettaa kohteelle esteettisen taakan, siihen ei liity vakavia terveysriskejä.