一项评估 Idasanutlin 单药治疗羟基脲耐药/不耐受真性红细胞增多症参与者的疗效、安全性、药代动力学和药效学的研究

实验性的：艾达沙努林

两组 ruxolitinib 初治和 ruxolitinib 耐药或不耐受的参与者将被招募每天一次接受 idasanutlin，持续 5 天，每 28 天一次，直到治疗停止或研究结束（最多 2 年）。

药品：艾达沙努林

所有参与者都将口服 150 毫克 (mg) idasanutlin，每天一次，持续 5 天，每 28 天一次，直到治疗停止或研究结束（最多 2 年）。 对于表现出血细胞比容 (Hct) 未得到控制的患者和/或白细胞增多症和/或血小板增多症未得到充分控制且研究者认为控制效果更好的患者，在第 3 周期后可允许参与者内部剂量增加至每天 200 mg，持续 5 天很重要。

其他名称：

• RO5503781
• RG7388

在第 32 周达到综合反应的基线时脾肿大的 Ruxolitinib 初治参与者的百分比

综合反应定义为在第 32 周时没有进行静脉切开术的血细胞比容 (Hct) 控制和通过成像显示脾脏大小减少 ≥ 35%。 Hct 控制定义为方案规定的第 8 周至第 32 周之间不符合静脉切开术的条件，以及 ≤1 例首次给药至第 8 周之间的静脉切开术符合条件。静脉切开术的资格定义为 Hct ≥ 45%，比基线高 ≥ 3%水平或 Hct >48%。 一个周期是28天。

第 32 周时基线无脾肿大且未接受放血而达到血细胞比容 (Hct) 控制的 Ruxolitinib 初治参与者的百分比

Hct 控制定义为方案规定的第 8 周至第 32 周之间不符合静脉切开术的条件，以及 ≤1 例首次给药至第 8 周之间的静脉切开术符合条件。静脉切开术的资格定义为 Hct 水平≥45%，比基线高 ≥3%水平或 Hct 水平 >48%。

在第 32 周时在没有放血的情况下实现 Hct 控制的所有 Ruxolitinib 初治参与者（不考虑脾脏大小）的百分比

Hct 控制定义为方案规定的第 8 周至第 32 周之间不符合静脉切开术的条件，以及 ≤1 例首次给药至第 8 周之间的静脉切开术符合条件。静脉切开术的资格定义为 Hct 水平≥45%，比基线高 ≥3%水平或 Hct 水平 >48%。

在第 32 周时在没有放血的情况下实现 Hct 控制的所有 Ruxolitinib 耐药或不耐受参与者的百分比

Hct 控制定义为方案规定的第 8 周至第 32 周之间不符合静脉切开术的条件，以及 ≤1 例首次给药至第 8 周之间的静脉切开术符合条件。静脉切开术的资格定义为 Hct 水平≥45%，比基线高 ≥3%水平或 Hct 水平 >48%。

在第 32 周达到完全血液学反应的所有 Ruxolitinib 初治和 Ruxolitinib 耐药或不耐受参与者的百分比

完全的血液学反应需要以下所有条件：第 32 周时白细胞 (WBC) 计数≤10 × 10^9/升 (L)；第 32 周时血小板计数≤400 × 10^9/L。 Hct 控制定义为方案规定的第 8 周至第 32 周之间不符合静脉切开术的条件，以及 ≤1 例首次给药至第 8 周之间的静脉切开术符合条件。静脉切开术的资格定义为 Hct 水平≥45%，比基线高 ≥3%水平或 Hct 水平 >48%。

在第 11 周期第 28 天达到完全血液学缓解的所有 Ruxolitinib 初治和 Ruxolitinib 耐药或不耐受参与者的百分比

完全血液学缓解需要以下所有条件： 在第 32 周和第 11 周期第 28 天之间没有进行静脉切开术的 Hct 控制；第 11 周期第 28 天 WBC 计数≤10 × 10^9/L；第 32 周时血小板计数≤400 × 10^9/L。 Hct 控制被定义为方案规定的不适合放血。 静脉切开术的资格定义为 Hct 水平 ≥ 45%，比基线水平高 ≥ 3% 或 Hct 水平 > 48%。

完全血液学缓解的持续时间，持久反应者定义为第 32 周和第 11 周期第 28 天缓解的参与者

完全血液学缓解需要以下所有条件： 在第 32 周（第 8 周期第 28 天）和第 11 周期第 28 天之间没有进行静脉切开术的 Hct 控制；第 11 周期第 28 天 WBC 计数≤10 × 10^9/L；第 32 周时血小板计数≤400 × 10^9/L。 Hct 控制被定义为方案规定的不适合放血。 静脉切开术的资格定义为 Hct 水平 ≥ 45%，比基线水平高 ≥ 3%，或 Hct 水平 > 48%

根据修改后的欧洲白血病网 (ELN) 标准的反应，基线时 Ruxolitinib 初治和 Ruxolitinib 耐药或不耐受参与者的百分比

完全缓解 (CR) 包括以下所有内容： Hct <45%，未进行静脉切开术；血小板计数≤400×10^9/L；白细胞计数≤10×10^9/L；影像学显示脾脏大小正常；无疾病相关症状。 部分反应 (PR)：在不符合 CR 标准的参与者中：Hct <45%，没有采血或 3 项或更多其他标准的反应。 无响应（NR）：任何不满足部分响应的响应。 进行性疾病 (PD)：骨髓纤维化从基线增加，和/或转化为骨髓纤维化 (MF)、骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性白血病。

每个时间点分组的每个类别的所有响应者包括上述所有类别。 在任何时间点都没有 PD 反应。

由于非转化性疗效和给药方案的长期耐受性差以及慢性胃肠道毒性，该研究被申办者的决定提前终止，因此没有到达研究终点。

根据修改后的 ELN 标准，基线时无脾肿大的 Ruxolitinib-Naïve 和 Ruxolitinib 耐药或不耐受参与者的百分比

完全缓解 (CR) 包括以下所有内容： Hct <45%，未进行静脉切开术；血小板计数≤400×10^9/L；白细胞计数≤10×10^9/L；影像学显示脾脏大小正常；无疾病相关症状。 部分反应 (PR)：在不符合 CR 标准的参与者中：Hct <45%，没有采血或 3 项或更多其他标准的反应。 无响应（NR）：任何不满足部分响应的响应。 进行性疾病 (PD)：骨髓纤维化从基线增加，和/或转化为骨髓纤维化 (MF)、骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性白血病。

每个时间点分组的每个类别的所有响应者包括上述所有类别。 在任何时间点都没有 PD 反应。

由于非转化性疗效和给药方案的长期耐受性差以及慢性胃肠道毒性，该研究被申办者的决定提前终止，因此没有到达研究终点。

根据修改后的 ELN 标准的反应，所有 Ruxolitinib-Naïve 和 Ruxolitinib-耐药或不耐受参与者（不考虑脾脏大小）的百分比

完全缓解 (CR) 包括以下所有内容： Hct <45%，未进行静脉切开术；血小板计数≤400×10^9/L；白细胞计数≤10×10^9/L；影像学显示脾脏大小正常；无疾病相关症状。 部分反应 (PR)：在不符合 CR 标准的参与者中：Hct <45%，没有采血或 3 项或更多其他标准的反应。 无响应（NR）：任何不满足部分响应的响应。 进行性疾病 (PD)：骨髓纤维化从基线增加，和/或转化为骨髓纤维化 (MF)、骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性白血病。

每个时间点分组的每个类别的所有响应者包括上述所有类别。 在任何时间点都没有 PD 反应。

由于非转化性疗效和给药方案的长期耐受性差以及慢性胃肠道毒性，该研究被申办者的决定提前终止，因此没有到达研究终点。

从第 32 周起持续至少 12 周的基线脾肿大且持久反应持续至少 12 周的 Ruxolitinib 初治和 Ruxolitinib 耐药或不耐受参与者的百分比

从第 32 周起持续至少 12 周的持久反应的参与者百分比按所达到的反应类型进行分析：Hct 控制、完全血液学反应、ELN 2009 反应标准和复合反应（如果适用）。

报告的结果数据从第 11 周期第 28 天开始，即第 32 周（第 8 周期第 28 天）后 12 周。 参与者有资格获得一个时间点。 该研究因赞助商决定而提前终止，因此未达到研究终点。

从第 32 周起持续至少 12 周的基线脾肿大且持久反应的参与者人数

从第 32 周起持续至少 12 周的持久反应的参与者人数按所达到的反应类型进行分析：Hct 控制、完全血液学反应、ELN 2009 反应标准和复合反应（如果适用）。

报告的结果数据从第 11 周期第 28 天开始，即第 32 周（第 8 周期第 28 天）后 12 周。 参与者有资格获得一个时间点。

由于非转化疗效和给药方案的长期耐受性差以及慢性胃肠道毒性，该研究被申办者的决定提前终止，因此没有达到计划的研究结束。

从第 32 周起持续至少 12 周的基线无脾肿大且持久反应持续至少 12 周的 Ruxolitinib 初治和 Ruxolitinib 耐药或不耐受参与者的百分比

从第 32 周起持续至少 12 周的持久反应的参与者百分比按所达到的反应类型进行分析：Hct 控制、完全血液学反应、ELN 2009 反应标准和复合反应（如果适用）。

报告的结果数据从第 11 周期第 28 天开始，即第 32 周（第 8 周期第 28 天）后 12 周。 参与者有资格获得一个时间点。 该研究因赞助商决定而提前终止，因此未达到研究终点。

从第 32 周起持续至少 12 周且基线无脾肿大的 Ruxolitinib 初治和 Ruxolitinib 耐药或不耐受参与者中具有持久反应的人数

从第 32 周起持续至少 12 周的持久反应的参与者人数按所达到的反应类型进行分析：Hct 控制、完全血液学反应、ELN 2009 反应标准和复合反应（如果适用）。

报告的结果数据从第 11 周期第 28 天开始，即第 32 周（第 8 周期第 28 天）后 12 周。 参与者有资格获得一个时间点。

由于非转化疗效和给药方案的长期耐受性差以及慢性胃肠道毒性，该研究被申办者的决定提前终止，因此没有达到计划的研究结束。

从第 32 周起持续至少 12 周的持久反应的所有 Ruxolitinib 初治和 Ruxolitinib 耐药或不耐受参与者（不考虑脾脏大小）的百分比

从第 32 周起持续至少 12 周的持久反应的参与者百分比按所达到的反应类型进行分析：Hct 控制、完全血液学反应、ELN 2009 反应标准和复合反应（如果适用）。

报告的结果数据从第 11 周期第 28 天开始，即第 32 周（第 8 周期第 28 天）后 12 周。 参与者有资格获得一个时间点。 该研究因赞助商决定而提前终止，因此未达到研究终点。

从第 32 周起至少持续 12 周的所有 Ruxolitinib 初治和 Ruxolitinib 耐药或不耐受参与者（不考虑脾脏大小）中具有持续反应的参与者人数

从第 32 周起持续至少 12 周的持久反应的参与者人数按所达到的反应类型进行分析：Hct 控制、完全血液学反应、ELN 2009 反应标准和复合反应（如果适用）。

报告的结果数据从第 11 周期第 28 天开始，即第 32 周（第 8 周期第 28 天）后 12 周。 参与者有资格获得一个时间点。

由于非转化疗效和给药方案的长期耐受性差以及慢性胃肠道毒性，该研究被申办者的决定提前终止，因此没有达到计划的研究结束。

根据 NCI CTCAE v4.0 分级的严重程度的不良事件参与者总数

不良事件是与研究药物的使用暂时相关的任何不利和意外的体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病，无论是否被认为与研究药物相关。 国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版（NCI CTCAE v4.0）的不良事件严重程度分级量表将用于评估不良事件的严重程度。

在最终分析期间，重点是严重程度等级 >/=3 的不良事件，如下所示。 可应要求提供所有等级 AE 的广泛列表。

由于非转化疗效和给药方案的长期耐受性差以及慢性胃肠道毒性，该研究被申办者的决定提前终止，因此没有达到计划的研究结束。

具有临床实验室异常的参与者百分比：血液学参数。

超出标准参考范围的血液学参数实验室值计划记录为高或低。

未发现临床实验室异常。 该研究因申办者的决定而提前终止，因此没有达到研究的终点。

临床实验室异常参与者的百分比：临床化学参数

超出标准参考范围的临床化学参数实验室值将被记录为高或低。

未发现临床化学异常。 该研究因申办者的决定而提前终止，因此没有达到研究的终点。

临床实验室异常参与者的百分比：尿液分析参数

超出标准参考范围的尿液分析参数实验室值计划记录为高或低。

没有发现临床实验室（尿液分析）异常。 该研究因申办者的决定而提前终止，因此没有达到研究的终点。

心电图参数相对于基线的变化：PQ(PR)、QRS、QT、QTcB、QTcF 和 RR 持续时间

使用自动计算心率并测量 PR、QRS、QT 和 QTc 间隔的 ECG 机器获得单个 12 导联 ECG。 报告访问时的基线值和每个时间点从基线值的变化。 通过从基线值中减去基线后值计算相对于基线值的变化。

由于非转化疗效和给药方案的长期耐受性差以及慢性胃肠道毒性，该研究被申办者的决定提前终止，因此没有达到计划的研究结束。

通过心电图测量心率相对于基线的变化

使用自动计算心率并测量 PR、QRS、QT 和 QTc 间隔的 ECG 机器获得单个 12 导联 ECG。 报告访问时的基线值和每个时间点从基线值的变化。 通过从基线值中减去基线后值计算相对于基线值的变化。

由于非转化疗效和给药方案的长期耐受性差以及慢性胃肠道毒性，该研究被申办者的决定提前终止，因此没有达到计划的研究结束。

口腔温度相对于基线的变化

在参与者处于坐姿时，在输液前测量生命体征。 报告访问时的基线值和每个时间点从基线值的变化。 通过从基线值中减去基线后值计算相对于基线值的变化。 该研究因申办者的决定而提前终止，因此没有达到研究的终点。

脉率相对于基线的变化

在参与者处于坐姿时，在输液前测量生命体征。 报告访问时的基线值和每个时间点从基线值的变化。 通过从基线值中减去基线后值计算相对于基线值的变化。

由于非转化疗效和给药方案的长期耐受性差以及慢性胃肠道毒性，该研究被申办者的决定提前终止，因此没有达到计划的研究结束。

呼吸频率相对于基线的变化

在参与者处于坐姿时，在输液前测量生命体征。 报告访问时的基线值和每个时间点从基线值的变化。 通过从基线值中减去基线后值计算相对于基线值的变化。

由于非转化疗效和给药方案的长期耐受性差以及慢性胃肠道毒性，该研究被申办者的决定提前终止，因此没有达到计划的研究结束。

收缩压相对于基线的变化

在参与者处于坐姿时，在输液前测量生命体征。 报告访问时的基线值和每个时间点从基线值的变化。 通过从基线值中减去基线后值计算相对于基线值的变化。

由于非转化疗效和给药方案的长期耐受性差以及慢性胃肠道毒性，该研究被申办者的决定提前终止，因此没有达到计划的研究结束。

舒张压基线的变化

在参与者处于坐姿时，在输液前测量生命体征。 报告访问时的基线值和每个时间点从基线值的变化。 通过从基线值中减去基线后值计算相对于基线值的变化。

由于非转化疗效和给药方案的长期耐受性差以及慢性胃肠道毒性，该研究被申办者的决定提前终止，因此没有达到计划的研究结束。

东部肿瘤合作组 (ECOG) 随时间推移的表现状态

ECOG 体能状态是用于量化癌症患者的一般健康状况和日常生活活动的量表。 等级范围从 0 到 5，0 表示完全健康，5 表示死亡。 这 6 个类别是 0=无症状（完全活跃，能够不受限制地进行所有疾病前活动），1=有症状但完全能走动，2=有症状，白天卧床时间 < 50%（能走动并能够进行所有自我活动） - 照顾但无法进行任何工作活动。 起床和大约超过 50% 的醒着时间），3= 有症状，> 50% 卧床，但不卧床（只能进行有限的自我护理，50% 或更多醒着时间在床上或椅子上），4=卧床（完全残疾。 不能进行任何自理。 完全限制在床上或椅子上），5 = 死亡。

只有基线数据是可收集的。 该研究因申办者的决定而提前终止，因此没有达到计划的研究结束。

伴随用药的参与者百分比

报告了从筛选前 28 天到最后一次就诊或研究结束 (EOS) 使用伴随药物的参与者。

因申办方决定提前终止研究，未达到研究终点而未得出结果数据。

Idasanutlin 观察到的最大血清浓度 (Cmax)

Cmax 是血液中观察到的最大药物浓度。 因申办方决定提前终止研究，未达到研究终点而未得出结果数据。

Idasanutlin 的谷浓度（Ctrough）

Ctrough 是在稳态给药间隔结束时测得的药物浓度。

因申办方决定提前终止研究，未达到研究终点而未得出结果数据。

Idasanutlin 的最大浓度观察时间 (Tmax)

Tmax 是从给药时间到最大血浆浓度所经过的时间。

因申办方决定提前终止研究，未达到研究终点而未得出结果数据。

Idasanutlin 的清关 (CL)

CL 是身体随时间从血浆中消除药物的量度。 因申办方决定提前终止研究，未达到研究终点而未得出结果数据。

Idasanutlin 的表观清除率 (CL/F)

CL/F 是衡量口服给药后身体随时间从血浆中消除药物的量度。

因申办方决定提前终止研究，未达到研究终点而未得出结果数据。

Idasanutlin 的容积或表观分布容积 (Vdss/F)

Vdss/F 是包含与血浆中观察到的浓度相同的给药总量所需的理论体积。

因申办方决定提前终止研究，未达到研究终点而未得出结果数据。

Idasanutlin 的浓度-时间曲线下面积 (AUC)

AUC（从零到无穷大）表示随时间推移的总药物暴露量。 因申办方决定提前终止研究，未达到研究终点而未得出结果数据。

Idasanutlin 的半衰期 (t1/2)

t1/2定义为药物血药浓度减半所需的时间。

因申办方决定提前终止研究，未达到研究终点而未得出结果数据。

骨髓增生性肿瘤症状评估表总症状评分 (MPN-SAF TSS) 随时间变化的基线和平均变化

MPN-SAF 症状总分是以下 10 项的总和：早饱、腹部不适、缺乏运动、注意力不集中、盗汗、瘙痒、骨痛、发烧和持续 6 个月的意外体重减轻以及疲劳。 参与者为每个症状提供严重程度评分，评分范围为 0（无/不存在）至 10（可想象的最差）作为最大评分。

报告了基线（第 1 周期，第 1 天）MPN-SAF 总症状评分和每个时间点相对于基线评分的平均变化。 通过从基线分数中减去基线后分数来计算相对于基线分数的变化。

由于非转化性疗效和给药方案的长期耐受性差以及慢性胃肠道毒性，该研究被申办者的决定提前终止，因此没有到达研究终点。

欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-核心 30 (EORTC QLQ-C30) 分数随时间变化的基线和平均变化

报告的 EORTC QLQ-C30 分数包括：认知功能、腹泻情绪功能、恶心和呕吐、社会功能、身体功能、整体健康状况/QoL 和角色功能。 这些问题使用 4 分制（1“一点也不”到 4“非常好”；2 个问题使用 7 分制 [1“非常差”到 7“非常好”]）。 分数被平均并转换为 0-100 等级；更高的分数=更好的功能水平或更大程度的症状。

由于非转化性疗效和给药方案的长期耐受性差以及慢性胃肠道毒性，该研究被申办者的决定提前终止，因此没有到达研究终点。

参与者对患者整体印象变化 (PGIC) 问题随时间响应的频率计数

PGIC 是用于评估感知治疗益处的单项测量。 参与者被问及“自从您在本研究中接受治疗以来，您的真性红细胞增多症 (PV) 症状是：‘大大改善’、‘大大改善’、‘轻微改善’、‘无变化’、‘轻微改善’更糟”、“更糟”和“更糟”。

该研究因申办者的决定而提前终止，因此没有达到研究的终点。