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CD19/22 CAR T 细胞 (AUTO3) 用于治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (ALEXANDER)

2025年6月25日 更新者：Autolus Limited

一项单臂、开放标签、多中心、I/II 期研究，评估 AUTO3 的安全性和临床活性，AUTO3 是一种靶向 CD19 和 CD22 的 CAR T 细胞疗法，用于治疗复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者

本研究的目的是测试 AUTO3 的安全性和有效性，AUTO3 是一种靶向 CD19 和 CD22 的 CAR T 细胞疗法，随后在 DLBCL 患者中持续有限的抗 PD1 抗体

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

该研究将包括 2 个阶段，I 阶段或剂量递增和扩展阶段，以及 II 阶段。 复发或难治性 DLBCL 患者将被纳入研究的两个阶段。 符合条件的患者将接受白细胞去除术以收获 T 细胞，这是制造自体 CAR T 产品 AUTO3 的起始材料，AUTO3 是一种 CD19 和 CD22 双靶向 CAR T 细胞产品。 在通过化疗方案进行预处理后，患者将接受静脉注射 AUTO 3 作为单剂量，此外还接受有限持续时间的抗 PD1 抗体治疗（作为预处理方案或巩固治疗的一部分）。 然后患者将进入 36 个月的随访期。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

52

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • California
      • Duarte、California、美国、91010
        • City of Hope Hospital
    • Colorado
      • Denver、Colorado、美国、80218
        • Colorado Blood Cancer Institute at Presbyterian/St. Luke's Medical Center/Sarah Cannon Research Institute
    • Florida
      • Miami、Florida、美国、33136
        • Sylvester Comprehensive Cancer Center / University of Miami
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、美国、63110
        • Siteman Cancer Center / Washington University School of Medicine
    • New York
      • New York、New York、美国、10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、美国、37203
        • TriStar Centennial Medical Center /Sarah Cannon Research Institute
    • Texas
      • Austin、Texas、美国、78704
        • St David's South Austin Medical Center /Sarah Cannon Research Institute
  • 英国
      • Glasgow、英国、G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre / Queen Elizabeth University Hospital
      • London、英国
        • University College London Hospitals NHS Foundation Trust
      • Manchester、英国
        • Manchester University NHS Foundation Trust
      • Newcastle upon Tyne、英国
        • Freeman Hospital, The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 男女不限，年龄≥18岁。
  2. 愿意并能够给予书面知情同意。
  3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态 0 至 1。

  4. 经组织学证实的 DLBCL 和大 B 细胞淋巴瘤（最后复发）亚群，包括：

    I 期和 II 期队列 1：

    1. DLBCL，未另行指定 (NOS)，根据世界卫生组织分类和具有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排（双重/三次命中）的 DLBCL。
    2. 从 FL 转化为 DLBCL。

    3. 具有 MYC 表达的高级别 B 细胞淋巴瘤（不包括伯基特淋巴瘤）

      I 期和 II 期队列 2：

    4. 来自其他惰性淋巴瘤的转化 DLBCL（不包括里氏转化）。
    5. 原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。

  5. 化疗难治性疾病，定义为以下一项或多项：

    1. 疾病稳定（≤12 个月）或疾病进展是对最近化疗方案的最佳反应。 允许一线化学免疫治疗后的难治性疾病。
    2. 先前自体造血干细胞移植 (ASCT) ≤ 12 个月内疾病进展或复发。

    或者

  6. ≥两线治疗后或 ASCT 后复发。 最低限度：

    1. 患者必须接受利妥昔单抗或另一种抗 CD20 单克隆抗体（除非研究者确定肿瘤为 CD20 阴性）和含蒽环类药物的化疗方案。
    2. 患者必须是 ASCT 失败，或者不符合或不同意 ASCT。
    3. 转化为 DLBCL 的患者必须在转化为 DLBCL 后接受过至少一种治疗。
  7. 根据卢加诺分类的 PET 阳性疾病。

  8. 对于有生育能力的女性，必须在筛选时记录阴性血清或尿液妊娠试验，然后再进行预处理，并在接受第一剂研究治疗之前进行确认。

    对于非绝经后或未手术绝育的女性，必须在治疗期间和最后一次研究治疗剂量后至少 12 个月内使用高效避孕方法。

  9. 对于男性，必须同意使用两种可接受的避孕方法。

  10. 足够的肾、肝、肺和心脏功能定义为：

    1. 肌酐清除率≥40 毫升/分钟。
    2. 血清丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶≤2.5 x ULN。
    3. 总胆红素≤1.5 x ULN，吉尔伯特综合征患者除外。
    4. LVEF ≥ 50%（通过 ECHO 或 MUGA），除非机构的正常下限更低。
    5. 室内空气基线氧饱和度 >92% 且≤ 1 级呼吸困难。

  11. 患者具有足够的 BM 功能，无需持续的血液制品或粒细胞集落刺激因子支持，并符合以下标准：

    1. 中性粒细胞绝对计数≥1.0×109/L。
    2. 绝对淋巴细胞计数 ≥ 0.3 × 109/L（入组时和白细胞去除术之前）。
    3. 血红蛋白≥80克/升。
    4. 血小板≥75×109/L
  12. 没有白细胞去除术的禁忌症。

排除标准：

  1. 先前的同种异体造血干细胞移植。
  2. 怀孕或哺乳期的女性。
  3. 临床相关的 CNS 病理病史或存在，例如癫痫、轻瘫、失语、前 3 个月内的中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、器质性脑综合征、不受控制的精神疾病或精神病。
  4. 恶性肿瘤累及活动性中枢神经系统的患者。 如果 CNS 疾病得到有效治疗并且治疗至少在入组前 4 周（AUTO3 输注前至少 8 周），则有 CNS 恶性肿瘤病史的患者可能符合条件。

  5. 有临床意义的、不受控制的心脏病或最近（12 个月内）的心脏事件。

    1. 不受控制的心律失常（不排除有心率控制的房颤患者）。
    2. 心包积液的证据
  6. 有深静脉血栓形成或肺栓塞病史（3 个月内）或有证据表明在预适应时需要持续抗凝治疗的患者。
  7. 活动性消化道出血患者。
  8. 在过去 3 个月内接受过任何重大外科手术的患者。
  9. 需要全身治疗的活动性细菌、病毒或真菌感染。 活动性或潜伏性乙型肝炎感染或丙型肝炎感染。 人类免疫缺陷病毒、人类 T 细胞嗜淋巴细胞病毒（HTLV1 和 2）或梅毒检测呈阳性。
  10. 在过去 24 个月内有导致终末器官损伤或需要全身免疫抑制/全身疾病调节剂的自身免疫性疾病病史。
  11. 有视神经炎或其他影响中枢神经系统的免疫或炎症性疾病的已知病史或先前诊断的患者。
  12. 筛查时胸部计算机断层扫描 (CT) 有活动性肺炎的证据，或有药物性肺炎、特发性肺纤维化、机化性肺炎或特发性肺炎病史。
  13. 其他恶性肿瘤的病史，除非至少 24 个月无病（原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、接受激素治疗的乳腺癌或前列腺癌允许）。
  14. 在 AUTO3 输注前 6 周内接受过 PD1、PD-L1 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 靶向治疗，或肿瘤坏死因子 (TNF) 受体超家族激动剂的先前治疗。
  15. 先前使用研究或批准的基因疗法或细胞疗法产品进行治疗，直到剂量水平至少治疗了三名患者并被宣布为安全。
  16. 既往 CD19 或 CD22 靶向治疗。

  17. 以下药物除外：

    1. 类固醇：在白细胞去除术 7 天内或 AUTO3 给药前 72 小时内使用治疗剂量的皮质类固醇。 但是，生理替代、局部和吸入类固醇是允许的。
    2. 免疫抑制：免疫抑制药物必须在白细胞去除术或 AUTO3 输注前 ≥ 2 周停用。
    3. 在 AUTO3 输注后 2 周内和白细胞去除术前 1 周内进行细胞毒性化疗（淋巴细胞清除化疗为 2 周）。
    4. 在 AUTO3 输注前 2 周内使用抗体治疗，包括抗 CD20 治疗，或相应抗体的 5 个半衰期，以较短者为准。
    5. 白细胞去除术前不到 10 天的粒细胞集落刺激因子。
    6. 入组前 ≤ 4 周接种活疫苗。
    7. 预防性鞘内治疗：4 周内使用甲氨蝶呤和其他鞘内化疗（例如 Ara-C) 在开始预处理化疗前 2 周内。
  18. 在输注 AUTO3 后 4 周内或在 24 周内对胸部进行根治性放射治疗的既往有限放射治疗。
  19. 接受任何其他研究药物或同时接受生物、化学疗法或放射疗法的研究参与者。
  20. 已知对白蛋白、二甲基亚砜 (DMSO)、环磷酰胺或氟达拉滨、派姆单抗或托珠单抗过敏。
  21. 接受抗 PD1 抗体 pembrolizumab 的任何禁忌症将从需要给予 pembrolizumab 的队列中排除。
  22. 研究者认为患者可能无法理解或遵守研究的安全监测要求。

  23. 研究者认为会使患者不适合临床试验的任何其他情况。

    I期门诊队列：

  24. 在门诊/门诊护理环境中没有护理人员支持（根据机构门诊移植指南）的受试者。
  25. 在治疗时离开临床试验地点超过 60 分钟（或机构门诊移植指南允许的任何时间）的受试者。

对于 AUTO3 输注：符合以下任何排除标准的患者不得接受 AUTO3 治疗或延迟治疗，直到他们不再符合这些标准：

  1. 严重并发感染。
  2. 需要补充氧气或活动性肺部浸润。
  3. 器官功能（肾脏和肝脏）的临床恶化超过研究开始时设定的标准。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：自动3
复发或难治性 DLBCL 患者
生物：Auto3
在对化学疗法（环磷酰胺和氟达拉滨）进行预处理后，患者将通过50 x10⁶至900 x10⁶CD19/ CD22嵌合抗原受体（CAR）阳性T细胞进行治疗，抗PD1抗体持续时间有限（Pembrolizumab）。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第一阶段升级 - 安全性（3-5级毒性的参与者数量）以及建议的II期剂量和时间表（RP2D）。
大体时间：在Auto3输液的75天内

Number of patients with Grade 3-5 toxicities during escalation part of Phase I (Cohorts: 50x10^6 CD19/22 CAR+ T Cells; 50x10^6 CD19/22 CAR+ T Cells+Pembrolizumab [Pem] Day 14; 150-450x10^6 CD19/22 CAR+ T Cells+Pem Day 14; 150-450x10^6 CD19/22 CAR+ T Cells+Pem Day -1 in住院设置）

剂量限制毒性定义为：

  • 使用NCI CTCAE（5.0）的新的非血液AE级> = 3，可能与AUTO3相关，在DLT评估期间发生，尽管采取了支持措施，但在14天内并未在14天内降低2年级或更高。
  • 持续> 72小时
  • > 3级散布血管内凝结
  • > 2级与AUTO3输注反应
  • 4年级或5级事件未通过常规的支持措施进行管理，或者需要减少剂量或修改试验疗法
  • 在调查员和/或医疗监测仪上认为患者处于不当风险的任何事件也可能被视为DLT
在Auto3输液的75天内
I期扩张 - 门诊 /门诊环境中的安全性（3-5级毒性的发生率）
大体时间：在Auto3输液的75天内
在I期扩张部分中3-5级毒性的发生率（剂量队列：150至450 x 10^6 CD19/CD22 CAR阳性T细胞 + Pembrolizumab在门诊环境中的第一天）
在Auto3输液的75天内
II阶段 - 根据Lugano标准的总体响应率
大体时间：长达2年
在II期启动之前，由于研究终止而未对此进行分析。 提交给药物和医疗保健产品监管机构（参考46113/0003/0003/001-0016）的研究结束通知 - 最后一次访问是2023年10月19日（第1阶段结束时），该研究被认为已完成（研究结束）。 根据协议v10.0，研究结束定义为最后一名患者在死亡或同意提取时接受AUTO3输注或更早的36个月。 52名患者在研究的第一阶段接受了AUTO3。 在审查了数据并考虑了R/R DLBCL中可用的治疗景观之后，Autolus并未将Auto3-DB1进展到研究的第二阶段。 Autolus于2021年11月8日通知MHRA有关该研究第二阶段的入学人数（Autolus决定不将Auto3-DB1进步为研究的第二阶段部分），MHRA于2021年11月9日承认。
长达2年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
产生AUTO3的可行性：成功制造的患者细胞数量是接受白细胞术的患者数量的一部分。
大体时间：白细胞术后长达8周。
通过评估成功生产的AUTO3的数量，作为接受白细胞手术的患者数量的一部分（所有招募的患者），从而检查了产品产生的可行性。
白细胞术后长达8周。
根据Lugano标准，确定用AUTO3处理后的完整响应率。
大体时间：长达2年

根据独立中央放射学评论，根据Lugano标准实现客观响应的参与者。

18f-2-fluoro-2-脱氧-D-葡萄糖氟脱氧葡萄糖（FDG）PET-CT对反应的卢加诺分类：

  1. 没有吸收或无残留吸收（临时使用时）
  2. 轻微的吸收，但在血池以下（纵隔）
  3. 在纵隔的摄取，但低于或等于肝脏的吸收
  4. 略微到中度高于肝脏

  5. 明显增加了摄取或任何新病变（反应评估）非疾病

    • 完整的代谢反应 - 分别在有或没有残留质量的结节或外的位点中的1、2或3分数
    • 部分代谢反应 - 与基线和残留质量（ES）相比，摄取降低的分数为4或5
    • 稳定的疾病或无代谢反应 - 分数为4或5，在任何病变中，FDG摄取疾病疾病得分4或5没有明显变化，而基线的FDG摄取强度增加（和/或）
长达2年
响应持续时间（DOR）。
大体时间：长达2年

响应持续时间定义为从第一个观察到的完全反应或部分反应（从第一个基线后反应评估）到第一次由于潜在的癌症引起的第一次进行性疾病或死亡的日期（死亡=渐进疾病的主要原因），以先到者为准。

在响应持续时间的分析中，仅包括响应者（完全反应[CR]或部分反应[PR]）。

通过卢加诺分类定义的响应（请参阅结果措施5）。 死亡的患者不是由于癌症的下降（死亡的主要原因=不良事件或其他未知事件），或者因SCT以外接受了新的抗癌治疗或因其他原因（PD）以外的其他原因而脱离研究的患者，或者在随访中丧失或达到了随访或达到的时间点，而没有响应的响应持续时间，该疾病的响应持续时间是响应的响应日期。
长达2年
无进展生存率（PFS）。
大体时间：长达2年

无进展的生存定义为从第一次自动3处理到疾病或死亡的第一次进展，任何原因是先发生的。

在没有已知进展记录的情况下达到分析时间点的患者，在上次充分疾病评估之日进行了审查。

在此新SCT的开始日期对接受新的干细胞移植（SCT）的患者进行了审查。

接受新的抗癌治疗或因疾病进展以外的其他原因而停止研究的患者，并在最后一次充足的疾病评估之日进行了审查。

通过卢加诺分类定义的响应（请参阅结果措施5）。
长达2年
总生存（OS）。
大体时间：长达2年

总体生存（OS）被定义为从第一次Auto3治疗之日到死亡日期的时间，无论死亡原因如何。

分析时还活着的患者在患者已知活着的时候进行了最后评估之日进行了审查。
长达2年

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
确定在不同淋巴瘤亚型中产卵后自动3的膨胀和持久性（最大浓度）
大体时间：长达2年
通过聚合酶链反应和/或流式细胞仪在外周血的多个时间点上分析外周血中的细胞。
长达2年
为了确定在不同淋巴瘤亚型中产继的转移后自动3的膨胀和持久性（从第0天到第28天，曲线下的面积）
大体时间：长达2年
通过聚合酶链反应和/或流式细胞仪在外周血的多个时间点上分析外周血中的细胞。
长达2年
确定在不同淋巴瘤亚型中产卵后Auto3的膨胀和持久性（最大浓度的时间）
大体时间：长达2年
通过聚合酶链反应和/或流式细胞仪在外周血的多个时间点上分析外周血中的细胞。
长达2年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Autolus Limited

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年9月5日

初级完成 (实际的)

2023年10月19日

研究完成 (实际的)

2023年10月19日

研究注册日期

首次提交

2017年9月11日

首先提交符合 QC 标准的

2017年9月18日

首次发布 (实际的)

2017年9月19日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年7月14日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年6月25日

最后验证

2025年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • AUTO3-DB1
  • 2016-004682-11 (EudraCT编号)

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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