Т-клетки CD19/22 CAR (AUTO3) для лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ALEXANDER)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет.
2. Готовность и возможность дать письменное информированное согласие.
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности от 0 до 1.

4. Подмножества гистологически подтвержденной ДВККЛ и крупноклеточной В-клеточной лимфомы (при последнем рецидиве), в том числе:

   Фаза I и Фаза II Когорта 1:

   1. DLBCL, не указанный иначе (NOS), по классификации Всемирной организации здравоохранения и DLBCL с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6 (двойное/тройное попадание).
   2. Преобразованный DLBCL из FL.

   3. В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с экспрессией MYC (за исключением лимфомы Беркитта)

      Фаза I и Фаза II Когорта 2:

   4. Трансформированные ДВККЛ из других индолентных лимфом (исключая трансформацию Рихтера).
   5. Первичная крупноклеточная В-клеточная лимфома средостения.

5. Рефрактерное к химиотерапии заболевание, определяемое как одно или несколько из следующего:

   1. Стабильное заболевание (≤12 месяцев) или прогрессирующее заболевание как наилучший ответ на самую последнюю химиотерапию, содержащую режим. Допускается рефрактерность заболевания после передовой химиоиммунотерапии.
   2. Прогрессирование или рецидив заболевания в течение ≤12 месяцев после предшествующей аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (АТСК).

   ИЛИ

6. Рецидив после ≥двух линий терапии или после АТСК. Минимум:

   1. Пациенты должны были получить ритуксимаб или другое моноклональное антитело против CD20 (если только исследователь не определит, что опухоль является CD20-негативной) и схему химиотерапии, содержащую антрациклин.
   2. Пациенты должны либо иметь неудачную АСКТ, либо не иметь права или не давать согласие на АСКТ.
   3. Пациенты с трансформированной ДВККЛ должны были получить как минимум одну линию терапии после трансформации в ДВККЛ.
7. ПЭТ-положительное заболевание по классификации Лугано.

8. Для женщин детородного возраста отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче должен быть задокументирован при скрининге, до предварительного кондиционирования и подтвержден до получения первой дозы исследуемого препарата.

   Женщинам, не находящимся в постменопаузе или стерильным хирургическим путем, необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение периода лечения и в течение не менее 12 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

9. Для мужчин следует согласиться с тем, что используются два приемлемых метода контрацепции.

10. Адекватная функция почек, печени, легких и сердца определяется как:

    1. Клиренс креатинина ≥40 см3/мин.
    2. Уровень аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы в сыворотке ≤2,5 x ВГН.
    3. Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера.
    4. ФВ ЛЖ ≥ 50% (по данным ЭХО или MUGA), если установленный нижний предел нормы ниже.
    5. Исходное насыщение кислородом >92% на комнатном воздухе и одышка ≤1 степени.

11. Пациент имеет адекватную функцию BM, не требуя постоянной поддержки препаратами крови или гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором, и соответствует следующим критериям:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 ​​× 109/л.
    2. Абсолютное количество лимфоцитов ≥0,3 × 109/л (на момент включения и до лейкафереза).
    3. Гемоглобин ≥80 г/л.
    4. Тромбоциты ≥75 × 109/л
12. Противопоказаний к лейкаферезу нет.

Критерий исключения:

1. Предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
2. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
3. История или наличие клинически значимой патологии ЦНС, такой как эпилепсия, парез, афазия, инсульт в течение предыдущих 3 месяцев, тяжелые черепно-мозговые травмы, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковая болезнь, органический мозговой синдром, неконтролируемое психическое заболевание или психоз.
4. Пациенты с активным поражением ЦНС злокачественным новообразованием. Пациенты со злокачественными новообразованиями в ЦНС в анамнезе могут иметь право на участие, если заболевание ЦНС было эффективно вылечено и при условии, что лечение проводилось не менее чем за 4 недели до включения в исследование (по крайней мере, за 8 недель до инфузии AUTO3).

5. Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца или недавнее (в течение 12 месяцев) сердечное событие.

   1. Неконтролируемая сердечная аритмия (не исключены пациенты с мерцательной аритмией, контролируемой по частоте).
   2. Признаки перикардиального выпота
6. Пациенты с историей (в течение 3 месяцев) или признаками тромбоза глубоких вен или легочной эмболии, требующие постоянной терапевтической антикоагулянтной терапии во время предварительного кондиционирования.
7. Пациенты с активным желудочно-кишечным кровотечением.
8. Пациенты, перенесшие какое-либо серьезное хирургическое вмешательство в течение последних 3 мес.
9. Активная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, требующая системного лечения. Активная или латентная инфекция гепатита В или инфекция гепатита С. Положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека, Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV1 и 2) или сифилис.
10. Аутоиммунное заболевание в анамнезе, приводящее к поражению органов-мишеней или требующее системной иммуносупрессии/препаратов, модифицирующих системное заболевание, в течение последних 24 месяцев.
11. Пациенты с известным анамнезом или предшествующим диагнозом неврита зрительного нерва или другого иммунологического или воспалительного заболевания, поражающего ЦНС.
12. Доказательства активного пневмонита при компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки при скрининге или наличие в анамнезе медикаментозного пневмонита, идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии или идиопатического пневмонита.
13. Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 24 месяцев (разрешена карцинома in situ, немеланомный рак кожи, рак молочной железы или простаты на гормональной терапии).
14. Предшествующее лечение PD1, PD-L1 или терапией, нацеленной на белок-4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами, или агонистами надсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF) в течение 6 недель до инфузии AUTO3.
15. Предшествующее лечение исследуемыми или одобренными продуктами генной терапии или клеточной терапии до тех пор, пока уровень дозы не достаточен для лечения не менее трех пациентов и не будет объявлен безопасным.
16. Предыдущая таргетная терапия против CD19 или CD22.

17. Исключаются следующие лекарства:

    1. Стероиды: терапевтические дозы кортикостероидов в течение 7 дней после лейкафереза ​​или за 72 часа до введения AUTO3. Однако разрешены физиологические заместительные, местные и ингаляционные стероиды.
    2. Иммуносупрессия: Иммуносупрессивные препараты следует прекратить за ≥2 недель до лейкафереза ​​или инфузии AUTO3.
    3. Цитотоксическая химиотерапия в течение 2 недель после инфузии AUTO3 и за 1 неделю до лейкафереза ​​(2 недели для лимфодеплетирующей химиотерапии).
    4. Использование терапии антителами, включая терапию анти-CD20, в течение 2 недель до инфузии AUTO3 или 5 периодов полувыведения соответствующего антитела, в зависимости от того, что короче.
    5. Гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор менее чем за 10 дней до лейкафереза.
    6. Живая вакцина ≤4 недель до включения.
    7. Профилактическая интратекальная терапия: метотрексат в течение 4 недель и другая интратекальная химиотерапия (например, Ара-С) в течение 2 недель до начала прекондиционирующей химиотерапии.
18. Предшествующая ограниченная лучевая терапия в течение 4 недель после инфузии AUTO3 или в течение 24 недель для окончательного облучения грудной клетки.
19. Участники исследования, получающие любые другие исследуемые агенты или сопутствующую биологическую, химиотерапию или лучевую терапию.
20. Известная аллергия на альбумин, диметилсульфоксид (ДМСО), циклофосфамид или флударабин, пембролизумаб или тоцилизумаб.
21. Любые противопоказания для введения пембролизумаба против PD1-антитела будут исключены из когорт, требующих введения пембролизумаба.
22. Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии понять или соблюдать требования мониторинга безопасности исследования.

23. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может сделать пациента непригодным для клинического исследования.

    Амбулаторная когорта фазы I:

24. Субъекты, у которых нет поддержки опекуна (в соответствии с руководящими принципами институциональной амбулаторной трансплантации) для амбулаторного / амбулаторного лечения.
25. Субъекты, которые находятся более 60 минут (или что-то другое, что допустимо в соответствии с руководящими принципами амбулаторной трансплантации учреждения) от места клинического испытания во время лечения.

Для инфузии AUTO3: Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не должны получать AUTO3 или откладывать лечение до тех пор, пока они больше не будут соответствовать этим критериям:

1. Тяжелая интеркуррентная инфекция.
2. Потребность в дополнительном кислороде или активные легочные инфильтраты.
3. Клиническое ухудшение функции органов (почечной и печеночной), превышающее критерии, установленные при включении в исследование.