Células T CD19/22 CAR (AUTO3) para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes (ALEXANDER)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, edad ≥18 años.
2. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
3. Estado de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 a 1.

4. Subgrupos de LDCBG y linfoma de células B grandes (en la última recaída) confirmados histológicamente, que incluyen:

   Fase I y Fase II Cohorte 1:

   1. DLBCL, no especificado de otra manera (NOS), según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud y DLBCL con reordenamientos MYC y BCL2 y/o BCL6 (doble/triple impacto).
   2. DLBCL transformado de FL.

   3. Linfoma de células B de alto grado con expresión de MYC (excluyendo el linfoma de Burkitt)

      Fase I y Fase II Cohorte 2:

   4. DLBCL transformado de otros linfomas indolentes (excluyendo la transformación de Richter).
   5. Linfoma primario mediastínico de células B grandes.

5. Enfermedad refractaria a la quimioterapia, definida como una o más de las siguientes:

   1. Enfermedad estable (≤12 meses) o enfermedad progresiva como mejor respuesta al régimen que contiene quimioterapia más reciente. Se permite la enfermedad refractaria después de la quimioinmunoterapia de primera línea.
   2. Progresión o recurrencia de la enfermedad en ≤12 meses de trasplante autólogo previo de células madre hematopoyéticas (ASCT).

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6. Recaída después de ≥ dos líneas de terapia o después de ASCT. A lo mínimo:

   1. Los pacientes deben haber recibido rituximab u otro anticuerpo monoclonal anti-CD20 (a menos que el investigador determine que el tumor es CD20 negativo) y un régimen de quimioterapia que contenga antraciclinas.
   2. Los pacientes deben haber fracasado en el ASCT, o no ser elegibles o no dar su consentimiento para el ASCT.
   3. Los pacientes con DLBCL transformado deben haber recibido al menos una línea de terapia después de la transformación a DLBCL.
7. Enfermedad PET positiva según la clasificación de Lugano.

8. Para las mujeres en edad fértil, se debe documentar una prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección, antes del preacondicionamiento y confirmarse antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio.

   Para las mujeres que no son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, se deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de tratamiento y durante al menos 12 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

9. Para los hombres, se debe acordar que se utilicen dos métodos anticonceptivos aceptables.

10. Función renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuada definida como:

    1. Depuración de creatinina ≥40 cc/min.
    2. Alanina aminotransferasa sérica / aspartato aminotransferasa ≤2,5 x LSN.
    3. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert.
    4. FEVI ≥50% (por ECHO o MUGA) a menos que el límite institucional inferior de la normalidad sea inferior.
    5. Saturación de oxígeno basal >92 % en aire ambiente y disnea ≤Grado 1.

11. El paciente tiene una función de BM adecuada sin necesidad de soporte continuo de hemoderivados o factor estimulante de colonias de granulocitos y cumple con los siguientes criterios:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L.
    2. Recuento absoluto de linfocitos ≥0,3 × 109/L (en el momento de la inscripción y antes de la leucoféresis).
    3. Hemoglobina ≥80 g/L.
    4. Plaquetas ≥75 × 109/L
12. Sin contraindicaciones para la leucoféresis.

Criterio de exclusión:

1. Trasplante alogénico previo de progenitores hematopoyéticos.
2. Hembras que están embarazadas o lactando.
3. Antecedentes o presencia de patología del SNC clínicamente relevante, como epilepsia, paresia, afasia, accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico, enfermedad mental no controlada o psicosis.
4. Pacientes con compromiso activo del SNC por malignidad. Los pacientes con antecedentes de afectación del SNC por neoplasias malignas pueden ser elegibles si la enfermedad del SNC se ha tratado de manera efectiva y si el tratamiento se realizó al menos 4 semanas antes de la inscripción (al menos 8 semanas antes de la infusión de AUTO3).

5. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, no controlada o un evento cardíaco reciente (en los últimos 12 meses).

   1. Arritmia cardíaca no controlada (no se excluyen los pacientes con fibrilación auricular de frecuencia controlada).
   2. Evidencia de derrame pericárdico
6. Pacientes con antecedentes (en los últimos 3 meses) o evidencia de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que requieran anticoagulación terapéutica continua en el momento del preacondicionamiento.
7. Pacientes con hemorragia digestiva activa.
8. Pacientes con alguna intervención quirúrgica mayor en los últimos 3 meses.
9. Infección bacteriana, viral o fúngica activa que requiere tratamiento sistémico. Infección activa o latente por hepatitis B o infección por hepatitis C. Prueba positiva para virus de inmunodeficiencia humana, virus linfotrópico de células T humanas (HTLV1 y 2) o sífilis.
10. Historial de enfermedad autoinmune que resulte en lesión de órganos diana o que requiera agentes modificadores de la enfermedad sistémica/inmunosupresión sistémica en los últimos 24 meses.
11. Pacientes con antecedentes conocidos o diagnóstico previo de neuritis óptica u otra enfermedad inmunológica o inflamatoria que afecte al SNC.
12. Evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax en la selección o antecedentes de neumonitis inducida por fármacos, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada o neumonitis idiopática.
13. Antecedentes de otras neoplasias malignas a menos que esté libre de enfermedad durante al menos 24 meses (carcinoma in situ, cáncer de piel no melanoma, cáncer de mama o de próstata con terapia hormonal permitida).
14. Tratamiento previo con PD1, PD-L1 o terapia dirigida a la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos, o agonistas de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) en las 6 semanas anteriores a la infusión de AUTO3.
15. Tratamiento previo con productos de terapia génica o celular en investigación o aprobados hasta que un nivel de dosis haya tratado al menos a tres pacientes y se haya declarado seguro.
16. Terapia dirigida previa CD19 o CD22.

17. Se excluyen los siguientes medicamentos:

    1. Esteroides: Dosis terapéuticas de corticosteroides dentro de los 7 días posteriores a la leucaféresis o 72 horas antes de la administración de AUTO3. Sin embargo, se permiten esteroides de reemplazo fisiológico, tópicos e inhalados.
    2. Inmunosupresión: la medicación inmunosupresora debe suspenderse ≥2 semanas antes de la leucoaféresis o la infusión de AUTO3.
    3. Quimioterapias citotóxicas dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión de AUTO3 y 1 semana antes de la leucoféresis (2 semanas para la quimioterapia que reduce los linfocitos).
    4. Uso de terapia con anticuerpos, incluida la terapia anti-CD20 dentro de las 2 semanas anteriores a la infusión de AUTO3, o 5 semividas del anticuerpo respectivo, lo que sea más corto.
    5. Factor estimulante de colonias de granulocitos menos de 10 días antes de la leucaféresis.
    6. Vacuna viva ≤4 semanas antes de la inscripción.
    7. Terapia intratecal profiláctica: metotrexato dentro de las 4 semanas y otra quimioterapia intratecal (p. Ara-C) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la quimioterapia de preacondicionamiento.
18. Radioterapia limitada previa dentro de las 4 semanas posteriores a la infusión de AUTO3 o dentro de las 24 semanas para la radiación definitiva al tórax.
19. Participantes de la investigación que reciben cualquier otro agente en investigación, o terapia biológica, quimioterapia o radioterapia concurrentes.
20. Alergia conocida a la albúmina, dimetilsulfóxido (DMSO), ciclofosfamida o fludarabina, pembrolizumab o tocilizumab.
21. Cualquier contraindicación para recibir el anticuerpo anti-PD1 pembrolizumab se excluirá de las cohortes que requieran la administración de pembrolizumab.
22. Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan comprender o cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.

23. Cualquier otra condición que, a juicio del Investigador, haga que el paciente no sea apto para el ensayo clínico.

    Cohorte de pacientes ambulatorios de fase I:

24. Sujetos que no cuentan con el apoyo de un cuidador (de acuerdo con las pautas institucionales de trasplante ambulatorio) para el entorno de atención ambulatoria/ambulatoria.
25. Sujetos que permanezcan más de 60 minutos (o lo que sea permitido según las pautas institucionales de trasplante para pacientes ambulatorios) del sitio del ensayo clínico en el momento del tratamiento.

Para la infusión de AUTO3: los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben ser tratados con AUTO3 o deben retrasar el tratamiento hasta que ya no cumplan con estos criterios:

1. Infección intercurrente grave.
2. Requerimiento de oxígeno suplementario o infiltrados pulmonares activos.
3. Deterioro clínico de la función orgánica (renal y hepática) que exceda los criterios establecidos al ingreso al estudio.