CD19/22 CAR-T-Zellen (AUTO3) zur Behandlung des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (ALEXANDER)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. Bereit und in der Lage, eine schriftliche, informierte Einwilligung zu geben.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1.

4. Histologisch bestätigte Untergruppen von DLBCL und großzelligem B-Zell-Lymphom (bei letztem Rückfall), einschließlich:

   Phase I und Phase II Kohorte 1:

   1. DLBCL, nicht anders angegeben (NOS), gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation und DLBCL mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen (Double/Triple Hit).
   2. Transformiertes DLBCL von FL.

   3. Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC-Expression (ausgenommen Burkitt-Lymphom)

      Phase I und Phase II Kohorte 2:

   4. Transformiertes DLBCL von anderen indolenten Lymphomen (ohne Richter-Transformation).
   5. Primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom.

5. Chemotherapie-refraktäre Erkrankung, definiert als eine oder mehrere der folgenden:

   1. Stabile Erkrankung (≤12 Monate) oder fortschreitende Erkrankung als bestes Ansprechen auf die letzte Chemotherapie, die ein Regime enthält. Refraktäre Erkrankung nach Erstlinien-Chemo-Immuntherapie ist erlaubt.
   2. Krankheitsprogression oder -rezidiv in ≤ 12 Monaten nach vorheriger autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (ASCT).

   ODER

6. Rückfall nach ≥ zwei Therapielinien oder nach ASCT. Mindestens:

   1. Die Patienten müssen Rituximab oder einen anderen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper (es sei denn, der Prüfarzt stellt fest, dass der Tumor CD20-negativ ist) und eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie erhalten haben.
   2. Die Patienten müssen entweder ASCT fehlgeschlagen haben oder für ASCT nicht geeignet sein oder einer ASCT nicht zustimmen.
   3. Patienten mit transformiertem DLBCL müssen nach der Transformation in DLBCL mindestens eine Therapielinie erhalten haben.
7. PET-positive Erkrankung gemäß Lugano-Klassifikation.

8. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vor der Vorkonditionierung beim Screening dokumentiert und vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden.

   Bei Frauen, die nicht postmenopausal oder chirurgisch steril sind, müssen während des Behandlungszeitraums und für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden angewendet werden.

9. Bei Männern muss vereinbart werden, dass zwei akzeptable Verhütungsmethoden angewendet werden.

10. Angemessene Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion, definiert als:

    1. Kreatinin-Clearance ≥40 cc/min.
    2. Serum-Alanin-Aminotransferase / Aspartat-Aminotransferase ≤ 2,5 x ULN.
    3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Personen mit Gilbert-Syndrom.
    4. LVEF ≥50 % (nach ECHO oder MUGA), es sei denn, die institutionelle Untergrenze des Normalwerts ist niedriger.
    5. Baseline-Sauerstoffsättigung >92 % in Raumluft und Dyspnoe ≤Grad 1.

11. Der Patient hat eine ausreichende BM-Funktion, ohne dass eine kontinuierliche Blutprodukt- oder Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Unterstützung erforderlich ist, und erfüllt die folgenden Kriterien:

    1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 109/l.
    2. Absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,3 × 109/l (bei Aufnahme und vor Leukapherese).
    3. Hämoglobin ≥80 g/l.
    4. Blutplättchen ≥75 × 109/l
12. Keine Kontraindikationen für Leukapherese.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
2. Schwangere oder stillende Frauen.
3. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch relevanten ZNS-Pathologie wie Epilepsie, Parese, Aphasie, Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom, unkontrollierte Geisteskrankheit oder Psychose.
4. Patienten mit aktiver ZNS-Beteiligung durch Malignität. Patienten mit ZNS-Beteiligung in der Anamnese mit malignen Erkrankungen können in Frage kommen, wenn die ZNS-Erkrankung wirksam behandelt wurde und die Behandlung mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme erfolgte (mindestens 8 Wochen vor der AUTO3-Infusion).

5. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung oder ein kürzlich aufgetretenes (innerhalb von 12 Monaten) kardiales Ereignis.

   1. Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen (Patienten mit frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern sind nicht ausgeschlossen).
   2. Nachweis eines Perikardergusses
6. Patienten mit einer Vorgeschichte (innerhalb von 3 Monaten) oder Anzeichen einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie, die zum Zeitpunkt der Präkonditionierung eine fortlaufende therapeutische Antikoagulation erfordern.
7. Patienten mit aktiver gastrointestinaler Blutung.
8. Patienten mit größeren chirurgischen Eingriffen in den letzten 3 Monaten.
9. Aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Aktive oder latente Hepatitis-B-Infektion oder Hepatitis-C-Infektion. Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus, Human T Cell Lymphotropic Virus (HTLV1 und 2) oder Syphilis.
10. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die zu einer Endorganverletzung führte oder innerhalb der letzten 24 Monate eine systemische Immunsuppression / systemische krankheitsmodifizierende Mittel erforderte.
11. Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder früherer Diagnose einer Optikusneuritis oder einer anderen immunologischen oder entzündlichen Erkrankung, die das ZNS betrifft.
12. Nachweis einer aktiven Pneumonitis im Thorax-Computertomogramm (CT) beim Screening oder Vorgeschichte von arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie oder idiopathischer Pneumonitis.
13. Vorgeschichte anderer bösartiger Neoplasmen, es sei denn, die Erkrankung war mindestens 24 Monate lang krankheitsfrei (Carcinoma in situ, nicht-melanozytärer Hautkrebs, Brust- oder Prostatakrebs unter Hormontherapie erlaubt).
14. Vorherige Behandlung mit PD1, PD-L1 oder zytotoxischer T-Lymphozyten-assoziierter Protein-4-gerichteter Therapie oder Agonisten der Tumornekrosefaktor (TNF)-Rezeptor-Superfamilie innerhalb von 6 Wochen vor der AUTO3-Infusion.
15. Vorherige Behandlung mit in der Erprobung befindlichen oder zugelassenen Gentherapie- oder Zelltherapieprodukten, bis eine Dosisstufe mindestens drei Patienten behandelt hat und für sicher erklärt wurde.
16. Vorherige zielgerichtete CD19- oder CD22-Therapie.

17. Ausgenommen sind folgende Medikamente:

    1. Steroide: Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden innerhalb von 7 Tagen nach der Leukapherese oder 72 Stunden vor der Verabreichung von AUTO3. Physiologischer Ersatz, topische und inhalative Steroide sind jedoch erlaubt.
    2. Immunsuppression: Immunsuppressive Medikation muss ≥2 Wochen vor der Leukapherese oder AUTO3-Infusion abgesetzt werden.
    3. Zytotoxische Chemotherapien innerhalb von 2 Wochen nach der AUTO3-Infusion und 1 Woche vor der Leukapherese (2 Wochen für lymphodepletierende Chemotherapie).
    4. Anwendung einer Antikörpertherapie einschließlich Anti-CD20-Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der AUTO3-Infusion oder 5 Halbwertszeiten des jeweiligen Antikörpers, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
    5. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor weniger als 10 Tage vor der Leukapherese.
    6. Lebendimpfstoff ≤4 Wochen vor der Einschreibung.
    7. Prophylaktische intrathekale Therapie: Methotrexat innerhalb von 4 Wochen und andere intrathekale Chemotherapie (z. Ara-C) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der präkonditionierenden Chemotherapie.
18. Vorherige begrenzte Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen nach der AUTO3-Infusion oder innerhalb von 24 Wochen für eine endgültige Bestrahlung des Brustkorbs.
19. Forschungsteilnehmer, die andere Prüfsubstanzen oder gleichzeitig eine biologische, Chemo- oder Strahlentherapie erhalten.
20. Bekannte Allergie gegen Albumin, Dimethylsulfoxid (DMSO), Cyclophosphamid oder Fludarabin, Pembrolizumab oder Tocilizumab.
21. Alle Kontraindikationen für den Erhalt von Anti-PD1-Antikörper Pembrolizumab werden aus Kohorten ausgeschlossen, die die Verabreichung von Pembrolizumab erfordern.
22. Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu verstehen oder einzuhalten.

23. Jede andere Bedingung, die den Patienten nach Meinung des Prüfarztes für die klinische Studie ungeeignet machen würde.

    Ambulante Phase-I-Kohorte:

24. Probanden, die keine Betreuungsunterstützung (in Übereinstimmung mit den institutionellen Richtlinien für ambulante Transplantationen) für die ambulante/ambulante Pflege haben.
25. Probanden, die sich zum Zeitpunkt der Behandlung länger als 60 Minuten (oder was auch immer gemäß den institutionellen Richtlinien für ambulante Transplantationen zulässig ist) vom Standort der klinischen Studie entfernt aufhalten.

Für die AUTO3-Infusion: Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht mit AUTO3 behandelt oder die Behandlung verschoben werden, bis sie diese Kriterien nicht mehr erfüllen:

1. Schwere interkurrente Infektion.
2. Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff oder aktiven Lungeninfiltraten.
3. Klinische Verschlechterung der Organfunktion (Niere und Leber), die die bei Studieneintritt festgelegten Kriterien überschreitet.