CD19/22 CAR T-celler (AUTO3) for behandling av diffust storcellet B-celle lymfom (ALEXANDER)

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne, alderen ≥18 år.
2. Villig og i stand til å gi skriftlig, informert samtykke.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 til 1.

4. Histologisk bekreftet DLBCL og storcellet B-celle lymfom (ved siste tilbakefall) undergrupper, inkludert:

   Fase I og Fase II Kohort 1:

   1. DLBCL, ikke annet spesifisert (NOS), i henhold til Verdens helseorganisasjons klassifisering og DLBCL med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omorganiseringer (dobbelt/trippelt treff).
   2. Transformert DLBCL fra FL.

   3. Høygradig B-cellelymfom med MYC-uttrykk (unntatt Burkitts lymfom)

      Fase I og Fase II Kohort 2:

   4. Transformert DLBCL fra andre indolente lymfomer (unntatt Richters transformasjon).
   5. Primært mediastinalt stort B-celle lymfom.

5. Kjemoterapi-refraktær sykdom, definert som en eller flere av følgende:

   1. Stabil sykdom (≤12 måneder) eller progressiv sykdom som beste respons på det siste regimet som inneholder kjemoterapi. Refraktær sykdom etter frontlinjekjemo-immunterapi er tillatt.
   2. Sykdomsprogresjon eller tilbakefall i ≤12 måneder med tidligere autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (ASCT).

   ELLER

6. Tilbakefall etter ≥to behandlingslinjer eller etter ASCT. På et minimum:

   1. Pasienter må ha mottatt rituximab eller et annet anti-CD20 monoklonalt antistoff (med mindre etterforsker fastslår at svulsten er CD20-negativ) og et antracyklinholdig kjemoterapiregime.
   2. Pasienter må enten ha mislyktes i ASCT, eller ikke være kvalifisert for eller ikke samtykke til ASCT.
   3. Pasienter med transformert DLBCL må ha mottatt minst én behandlingslinje etter transformasjon til DLBCL.
7. PET-positiv sykdom i henhold til Lugano-klassifisering.

8. For kvinner i fertil alder må en negativ serum- eller uringraviditetstest dokumenteres ved screening, før prekondisjonering og bekreftes før første dose av studiebehandlingen.

   For kvinner som ikke er postmenopausale eller kirurgisk sterile, må svært effektive prevensjonsmetoder brukes under behandlingsperioden og i minst 12 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

9. For menn må det avtales at det brukes to akseptable prevensjonsmetoder.

10. Tilstrekkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunksjon definert som:

    1. Kreatininclearance ≥40 cc/min.
    2. Serumalaninaminotransferase / aspartataminotransferase ≤2,5 x ULN.
    3. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, unntatt hos personer med Gilberts syndrom.
    4. LVEF ≥50 % (av ECHO eller MUGA) med mindre den institusjonelle nedre normalgrensen er lavere.
    5. Baseline oksygenmetning >92 % på romluft og ≤Grade 1 dyspné.

11. Pasienten har tilstrekkelig BM-funksjon uten å kreve pågående blodprodukt eller støtte for granulocytt-kolonistimulerende faktor og oppfyller følgende kriterier:

    1. Absolutt nøytrofiltall ≥1,0 ​​× 109/L.
    2. Absolutt antall lymfocytter ≥0,3 × 109/L (ved registrering og før leukaferese).
    3. Hemoglobin ≥80 g/L.
    4. Blodplater ≥75 × 109/L
12. Ingen kontraindikasjoner for leukaferese.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon.
2. Kvinner som er gravide eller ammende.
3. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevant CNS-patologi som epilepsi, parese, afasi, hjerneslag innen de foregående 3 måneder, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom, ukontrollert psykisk sykdom eller psykose.
4. Pasienter med aktiv CNS-involvering ved malignitet. Pasienter med tidligere CNS-involvering med malignitet kan være kvalifisert dersom CNS-sykdom har blitt effektivt behandlet og forutsatt at behandlingen var minst 4 uker før innrullering (minst 8 uker før AUTO3-infusjon).

5. Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom eller en nylig (innen 12 måneder) hjertehendelse.

   1. Ukontrollert hjertearytmi (pasienter med frekvenskontrollert atrieflimmer er ikke ekskludert).
   2. Bevis på perikardiell effusjon
6. Pasienter med en historie (innen 3 måneder) eller tegn på dyp venetrombose eller lungeemboli som krever pågående terapeutisk antikoagulasjon på tidspunktet for prekondisjonering.
7. Pasienter med aktiv gastrointestinal blødning.
8. Pasienter med større kirurgisk inngrep de siste 3 månedene.
9. Aktiv bakteriell, viral eller soppinfeksjon som krever systemisk behandling. Aktiv eller latent hepatitt B-infeksjon eller hepatitt C-infeksjon. Tester positivt for humant immunsviktvirus, humant T-celle lymfotropt virus (HTLV1 og 2) eller syfilis.
10. Anamnese med autoimmun sykdom som resulterer i endeorganskade eller krever systemisk immunsuppresjon/systemisk sykdomsmodifiserende midler i løpet av de siste 24 månedene.
11. Pasienter med en kjent historie eller tidligere diagnose av optisk neuritt eller annen immunologisk eller inflammatorisk sykdom som påvirker CNS.
12. Bevis på aktiv lungebetennelse ved CT-skanning ved screening eller historie med medikamentindusert pneumonitt, idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse.
13. Anamnese med andre ondartede neoplasmer med mindre sykdom er fri i minst 24 måneder (karsinom in situ, ikke-melanom hudkreft, bryst- eller prostatakreft med hormonbehandling tillatt).
14. Tidligere behandling med PD1, PD-L1 eller cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein-4-målrettet terapi, eller tumornekrosefaktor (TNF) reseptor superfamilieagonister innen 6 uker før AUTO3 infusjon.
15. Tidligere behandling med utprøvende eller godkjente genterapi- eller celleterapiprodukter inntil et dosenivå har behandlet minst tre pasienter og er erklært trygt.
16. Tidligere CD19 eller CD22 målrettet terapi.

17. Følgende medisiner er ekskludert:

    1. Steroider: Terapeutiske doser av kortikosteroider innen 7 dager etter leukaferese eller 72 timer før administrasjon av AUTO3. Imidlertid er fysiologisk erstatning, topikale og inhalerte steroider tillatt.
    2. Immunsuppresjon: Immunsuppressiv medisin må stoppes ≥2 uker før leukaferese eller AUTO3-infusjon.
    3. Cytotoksiske kjemoterapier innen 2 uker etter AUTO3-infusjon og 1 uke før leukaferese (2 uker for lymfodepletterende kjemoterapi).
    4. Bruk av antistoffterapi inkludert anti-CD20-behandling innen 2 uker før AUTO3-infusjon, eller 5 halveringstider for det respektive antistoffet, avhengig av hva som er kortest.
    5. Granulocytt-kolonistimulerende faktor mindre enn 10 dager før leukaferese.
    6. Levende vaksine ≤4 uker før registrering.
    7. Profylaktisk intratekal terapi: Metotreksat innen 4 uker og annen intratekal kjemoterapi (f. Ara-C) innen 2 uker før start av prekondisjonerende kjemoterapi.
18. Tidligere begrenset strålebehandling innen 4 uker etter AUTO3-infusjon eller innen 24 uker for endelig stråling til brystet.
19. Forskningsdeltakere som mottar andre undersøkelsesmidler, eller samtidig biologisk, kjemoterapi eller strålebehandling.
20. Kjent allergi mot albumin, dimetylsulfoksid (DMSO), cyklofosfamid eller fludarabin, pembrolizumab eller tocilizumab.
21. Eventuelle kontraindikasjoner for å motta anti-PD1 antistoff pembrolizumab vil bli ekskludert fra kohorter som krever administrering av pembrolizumab.
22. Pasienter, som etter etterforskerens mening kanskje ikke er i stand til å forstå eller overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien.

23. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening vil gjøre pasienten uegnet for den kliniske utprøvingen.

    Fase I poliklinisk kohort:

24. Forsøkspersoner som ikke har omsorgsstøtte (i tråd med institusjonelle retningslinjer for poliklinisk transplantasjon) for poliklinisk/ambulerende behandling.
25. Pasienter som oppholder seg mer enn 60 minutter (eller hva som er tillatt i henhold til institusjonelle polikliniske transplantasjonsretningslinjer) fra det kliniske forsøksstedet på behandlingstidspunktet.

For AUTO3-infusjon: Pasienter som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier må ikke behandles med AUTO3 eller få behandling forsinket til de ikke lenger oppfyller disse kriteriene:

1. Alvorlig interkurrent infeksjon.
2. Krav til supplerende oksygen eller aktive lungeinfiltrater.
3. Klinisk forverring av organfunksjon (nyre og lever) som overskrider kriteriene satt ved studiestart.