CD19/22 CAR T-cellen (AUTO3) voor de behandeling van diffuus grootcellig B-lymfoom (ALEXANDER)

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, leeftijd ≥18 jaar.
2. Bereid en in staat om schriftelijke, geïnformeerde toestemming te geven.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0 tot 1.

4. Histologisch bevestigde subsets van DLBCL en grootcellig B-cellymfoom (laatste terugval), waaronder:

   Fase I en Fase II Cohort 1:

   1. DLBCL, niet anders gespecificeerd (NOS), volgens classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie en DLBCL met MYC- en BCL2- en/of BCL6-herrangschikkingen (dubbele/driedubbele hit).
   2. DLBCL getransformeerd van FL.

   3. Hoogwaardig B-cellymfoom met MYC-expressie (exclusief Burkitt-lymfoom)

      Fase I en Fase II Cohort 2:

   4. Getransformeerde DLBCL van andere indolente lymfomen (exclusief de transformatie van Richter).
   5. Primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom.

5. Chemotherapie-refractaire ziekte, gedefinieerd als een of meer van de volgende:

   1. Stabiele ziekte (≤12 maanden) of progressieve ziekte als beste respons op meest recente chemotherapiebevattende regime. Refractaire ziekte na eerstelijns chemo-immunotherapie is toegestaan.
   2. Ziekteprogressie of recidief in ≤12 maanden na eerdere autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (ASCT).

   OF

6. Terugval na ≥twee therapielijnen of na ASCT. Ten minste:

   1. Patiënten moeten rituximab of een ander anti-CD20 monoklonaal antilichaam hebben gekregen (tenzij de onderzoeker vaststelt dat de tumor CD20-negatief is) en een anthracyclinebevattend chemotherapieregime.
   2. Patiënten moeten ASCT hebben gefaald, of niet in aanmerking komen voor of niet instemmen met ASCT.
   3. Patiënten met getransformeerde DLBCL moeten ten minste één therapielijn hebben gekregen na transformatie naar DLBCL.
7. PET-positieve ziekte volgens Lugano-classificatie.

8. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine worden gedocumenteerd bij de screening, voorafgaand aan preconditionering en bevestigd worden voordat de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling wordt toegediend.

   Voor vrouwen die niet postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

9. Voor mannen moet worden overeengekomen dat er twee aanvaardbare anticonceptiemethoden worden gebruikt.

10. Adequate nier-, lever-, long- en hartfunctie gedefinieerd als:

    1. Creatinineklaring ≥40 cc/min.
    2. Serum alanineaminotransferase / aspartaataminotransferase ≤2,5 x ULN.
    3. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN, behalve bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert.
    4. LVEF ≥50% (volgens ECHO of MUGA) tenzij de institutionele ondergrens van normaal lager is.
    5. Basislijn zuurstofverzadiging >92% op kamerlucht en ≤Graad 1 dyspnoe.

11. Patiënt heeft een adequate BM-functie zonder voortdurende ondersteuning van bloedproducten of granulocyt-koloniestimulerende factoren en voldoet aan de volgende criteria:

    1. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0 ​​× 109/L.
    2. Absoluut aantal lymfocyten ≥0,3 × 109/l (bij inschrijving en voorafgaand aan leukaferese).
    3. Hemoglobine ≥80 g/L.
    4. Bloedplaatjes ≥75 × 109/L
12. Geen contra-indicaties voor leukaferese.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
2. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.
3. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante CZS-pathologie zoals epilepsie, parese, afasie, beroerte in de afgelopen 3 maanden, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom, ongecontroleerde geestesziekte of psychose.
4. Patiënten met actieve CZS-betrokkenheid door maligniteit. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-betrokkenheid met maligniteit kunnen in aanmerking komen als CZS-aandoening effectief is behandeld en de behandeling ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving plaatsvond (ten minste 8 weken voorafgaand aan AUTO3-infusie).

5. Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening of een recente (binnen 12 maanden) cardiale gebeurtenis.

   1. Ongecontroleerde hartritmestoornissen (patiënten met frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren zijn niet uitgesloten).
   2. Bewijs van pericardiale effusie
6. Patiënten met een voorgeschiedenis (binnen 3 maanden) of bewijs van diepe veneuze trombose of longembolie die aanhoudende therapeutische antistolling vereisen op het moment van preconditionering.
7. Patiënten met actieve gastro-intestinale bloedingen.
8. Patiënten met een grote chirurgische ingreep in de afgelopen 3 maanden.
9. Actieve bacteriële, virale of schimmelinfectie die systemische behandeling vereist. Actieve of latente hepatitis B-infectie of hepatitis C-infectie. Positief getest op humaan immunodeficiëntievirus, humaan T-cellymfotroop virus (HTLV1 en 2) of syfilis.
10. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte resulterend in eindorgaanschade of waarvoor systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig waren in de afgelopen 24 maanden.
11. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of eerdere diagnose van optische neuritis of andere immunologische of inflammatoire ziekte die het CZS aantast.
12. Bewijs van actieve pneumonitis op computertomografie (CT) -scan van de borst bij screening of voorgeschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie of idiopathische pneumonitis.
13. Voorgeschiedenis van andere maligne neoplasmata tenzij ziektevrij gedurende ten minste 24 maanden (carcinoma in situ, niet-melanoom huidkanker, borst- of prostaatkanker met hormoontherapie toegestaan).
14. Eerdere behandeling met PD1-, PD-L1- of cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne-4-gerichte therapie of tumornecrosefactor (TNF)-receptorsuperfamilie-agonisten binnen 6 weken voorafgaand aan AUTO3-infusie.
15. Voorafgaande behandeling met onderzoeks- of goedgekeurde producten voor gentherapie of celtherapie totdat een dosisniveau ten minste drie patiënten heeft behandeld en veilig is verklaard.
16. Voorafgaande CD19- of CD22-gerichte therapie.

17. De volgende medicijnen zijn uitgesloten:

    1. Steroïden: Therapeutische doses corticosteroïden binnen 7 dagen na leukaferese of 72 uur vóór toediening van AUTO3. Fysiologische vervanging, topische en geïnhaleerde steroïden zijn echter toegestaan.
    2. Immunosuppressie: Immunosuppressieve medicatie moet ≥2 weken vóór leukaferese of AUTO3-infusie worden gestopt.
    3. Cytotoxische chemokuren binnen 2 weken na AUTO3-infusie en 1 week voorafgaand aan leukaferese (2 weken voor lymfodepletiechemotherapie).
    4. Gebruik van antilichaamtherapie inclusief anti-CD20-therapie binnen 2 weken voorafgaand aan AUTO3-infusie, of 5 halfwaardetijden van het respectievelijke antilichaam, afhankelijk van welke korter is.
    5. Granulocyt-koloniestimulerende factor minder dan 10 dagen voorafgaand aan leukaferese.
    6. Levend vaccin ≤4 weken voorafgaand aan inschrijving.
    7. Profylactische intrathecale therapie: Methotrexaat binnen 4 weken en andere intrathecale chemotherapie (bijv. Ara-C) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van preconditionerende chemotherapie.
18. Voorafgaande beperkte bestralingstherapie binnen 4 weken na AUTO3-infusie of binnen 24 weken voor definitieve bestraling van de borstkas.
19. Onderzoeksdeelnemers die andere onderzoeksagentia of gelijktijdige biologische therapie, chemotherapie of bestraling krijgen.
20. Bekende allergie voor albumine, dimethylsulfoxide (DMSO), cyclofosfamide of fludarabine, pembrolizumab of tocilizumab.
21. Eventuele contra-indicaties voor het ontvangen van anti-PD1-antilichaam pembrolizumab zullen worden uitgesloten van cohorten die toediening van pembrolizumab vereisen.
22. Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet in staat zijn de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek te begrijpen of eraan te voldoen.

23. Elke andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou maken voor de klinische proef.

    Fase I poliklinisch cohort:

24. Proefpersonen die geen ondersteuning van een zorgverlener hebben (in overeenstemming met de institutionele richtlijnen voor poliklinische transplantatie) voor poliklinische/ambulante zorg.
25. Proefpersonen die op het moment van de behandeling langer dan 60 minuten (of wat dan ook is toegestaan ​​volgens de institutionele poliklinische transplantatierichtlijnen) van de klinische onderzoekslocatie blijven.

Voor AUTO3-infusie: patiënten die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, mogen niet met AUTO3 worden behandeld of de behandeling moet worden uitgesteld tot ze niet langer aan deze criteria voldoen:

1. Ernstige bijkomende infectie.
2. Vereiste voor aanvullende zuurstof of actieve longinfiltraten.
3. Klinische verslechtering van de orgaanfunctie (nier en lever) die de criteria overschrijdt die bij aanvang van het onderzoek waren vastgesteld.