CD19/22 CAR T-sejtek (AUTO3) a diffúz nagy B-sejtes limfóma kezelésére (ALEXANDER)

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy nő, életkor ≥18 év.
2. Kész és képes írásos, tájékozott beleegyezést adni.
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-tól 1-ig.

4. Szövettanilag igazolt DLBCL és nagy B-sejtes limfóma (utolsó relapszus) alcsoportok, beleértve:

   I. és II. fázis 1. kohorsz:

   1. Másként nem meghatározott DLBCL (NOS), az Egészségügyi Világszervezet besorolása szerint és DLBCL MYC és BCL2 és/vagy BCL6 átrendezéssel (kettős/hármas találat).
   2. Átalakított DLBCL FL-ből.

   3. Magas fokú B-sejtes limfóma MYC expresszióval (kivéve a Burkitt limfómát)

      I. és II. fázis 2. kohorsz:

   4. Más indolens limfómákból transzformált DLBCL (kivéve a Richter-transzformációt).
   5. Elsődleges mediastinalis nagy B-sejtes limfóma.

5. Kemoterápia-refrakter betegség, amelyet az alábbiak közül egy vagy többként határoznak meg:

   1. Stabil betegség (≤12 hónap) vagy progresszív betegség, mint a legjobb válasz a legutóbbi kemoterápiát tartalmazó sémára. A frontvonalbeli kemoimmunoterápia után refrakter betegség megengedett.
   2. A betegség progressziója vagy kiújulása ≤12 hónapos korábbi autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációban (ASCT).

   VAGY

6. Relapszus ≥két terápiasor vagy ASCT után. Minimum:

   1. A betegeknek rituximabot vagy más anti-CD20 monoklonális antitestet kell kapniuk (kivéve, ha a vizsgáló megállapítja, hogy a daganat CD20-negatív), és antraciklint tartalmazó kemoterápiás kezelést kell kapniuk.
   2. A betegeknek vagy sikertelennek kell lenniük az ASCT-ben, vagy nem jogosultak az ASCT-re, vagy nem kell beleegyezniük.
   3. A transzformált DLBCL-ben szenvedő betegeknek legalább egy terápiás sort kell kapniuk a DLBCL-re való transzformáció után.
7. PET-pozitív betegség Luganói besorolás szerint.

8. Fogamzóképes nők esetében negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell dokumentálni a szűréskor, az előkondicionálás előtt, és meg kell erősíteni a vizsgálati kezelés első dózisa előtt.

   Azoknál a nőknél, akik nem posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, nagyon hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazni a kezelési időszak alatt és legalább 12 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően.

9. Férfiak esetében meg kell állapodni abban, hogy két elfogadható fogamzásgátló módszert alkalmaznak.

10. Megfelelő vese-, máj-, tüdő- és szívműködés a következőképpen definiálva:

    1. Kreatinin-clearance ≥40 cm3/perc.
    2. A szérum alanin aminotranszferáz / aszpartát aminotranszferáz ≤ 2,5 x ULN.
    3. Összes bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket.
    4. LVEF ≥50% (ECHO vagy MUGA szerint), kivéve, ha a normál intézményi alsó határa alacsonyabb.
    5. Kiindulási oxigéntelítettség >92% szobalevegőn és ≤ 1. fokozatú nehézlégzés.

11. A páciens megfelelő BM-funkcióval rendelkezik anélkül, hogy folyamatos vérkészítmény- vagy granulocita-kolónia-stimuláló faktor támogatást igényelne, és megfelel a következő kritériumoknak:

    1. Abszolút neutrofilszám ≥1,0 ​​× 109/L.
    2. Abszolút limfocitaszám ≥0,3 × 109/L (a beiratkozáskor és a leukaferézis előtt).
    3. Hemoglobin ≥80 g/l.
    4. Vérlemezkék ≥75 × 109/L
12. A leukaferézisnek nincs ellenjavallata.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció.
2. Terhes vagy szoptató nőstények.
3. Klinikailag jelentős központi idegrendszeri patológia anamnézisében vagy jelenléte, mint például epilepszia, parézis, afázia, stroke az előző 3 hónapon belül, súlyos agysérülések, demencia, Parkinson-kór, kisagyi betegség, szerves agyszindróma, kontrollálatlan mentális betegség vagy pszichózis.
4. Malignus daganat miatt aktív központi idegrendszeri érintettségben szenvedő betegek. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében szerepelt rosszindulatú központi idegrendszeri érintettség, akkor lehetnek alkalmasak, ha a központi idegrendszeri betegséget hatékonyan kezelték, és feltéve, hogy a kezelést legalább 4 héttel a beiratkozás előtt (legalább 8 héttel az AUTO3 infúzió előtt) végezték.

5. Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség vagy közelmúltban (12 hónapon belül) történt szívesemény.

   1. Kontrollálatlan szívritmuszavar (a frekvenciaszabályozott pitvarfibrillációban szenvedő betegek nincsenek kizárva).
   2. A perikardiális folyadékgyülem bizonyítéka
6. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében (3 hónapon belül) mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia szerepel, vagy akiknél az előkezelés időpontjában folyamatos terápiás véralvadásgátló kezelést igényelnek.
7. Aktív gyomor-bélrendszeri vérzésben szenvedő betegek.
8. Az elmúlt 3 hónapban bármilyen jelentősebb sebészeti beavatkozáson átesett betegek.
9. Aktív bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés szisztémás kezelést igényel. Aktív vagy látens hepatitis B fertőzés vagy hepatitis C fertőzés. Pozitív teszt humán immundeficiencia vírusra, humán T-sejtes limfotróp vírusra (HTLV1 és 2) vagy szifiliszre.
10. Az elmúlt 24 hónapban a kórtörténetben szereplő autoimmun betegség, amely végszervi sérülést okoz, vagy szisztémás immunszuppressziót/szisztémás betegséget módosító szereket igényel.
11. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében ismert vagy korábban diagnosztizált látóideggyulladás vagy más, a központi idegrendszert érintő immunológiai vagy gyulladásos betegség.
12. Aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a szűréskor végzett mellkasi komputertomográfiás (CT) vizsgálaton vagy a gyógyszer okozta tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás anamnézisében.
13. Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve, ha legalább 24 hónapja betegségmentes (carcinoma in situ, nem melanómás bőrrák, emlő- vagy prosztatarák hormonkezelés mellett).
14. PD1, PD-L1 vagy citotoxikus T-limfocitákhoz kapcsolódó protein-4-célzott terápia vagy tumor nekrózis faktor (TNF) receptor szupercsalád agonistákkal végzett előzetes kezelés az AUTO3 infúziót megelőző 6 héten belül.
15. Vizsgálati vagy jóváhagyott génterápiás vagy sejtterápiás termékekkel végzett előzetes kezelés mindaddig, amíg egy dózisszint legalább három beteget nem kezelt, és biztonságosnak nem nyilvánították.
16. Korábbi CD19 vagy CD22 célzott terápia.

17. A következő gyógyszerek ki vannak zárva:

    1. Szteroidok: A kortikoszteroidok terápiás dózisai a leukaferézist követő 7 napon belül vagy az AUTO3 beadása előtt 72 órával. A fiziológiás pótlás, a helyi és az inhalációs szteroidok azonban megengedettek.
    2. Immunszuppresszió: Az immunszuppresszív gyógyszeres kezelést le kell állítani legalább 2 héttel a leukaferézis vagy AUTO3 infúzió előtt.
    3. Citotoxikus kemoterápiák az AUTO3 infúziót követő 2 héten belül és 1 héttel a leukaferézis előtt (2 hét limfodepléciós kemoterápia esetén).
    4. Antitestterápia alkalmazása, beleértve az anti-CD20 terápiát az AUTO3 infúziót megelőző 2 héten belül, vagy a megfelelő antitest 5 felezési idejét, amelyik a rövidebb.
    5. Granulocita-kolónia stimuláló faktor kevesebb mint 10 nappal a leukaferézis előtt.
    6. Élő vakcina ≤4 héttel a beiratkozás előtt.
    7. Profilaktikus intratekális terápia: Metotrexát 4 héten belül és egyéb intratekális kemoterápia (pl. Ara-C) 2 héten belül a kondicionáló kemoterápia megkezdése előtt.
18. Korábbi korlátozott sugárterápia az AUTO3 infúziót követő 4 héten belül, vagy 24 héten belül végleges mellkasi sugárkezelés.
19. A kutatás résztvevői, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak, vagy egyidejűleg biológiai, kemoterápiát vagy sugárterápiát kapnak.
20. Ismert allergia albuminra, dimetil-szulfoxidra (DMSO), ciklofoszfamidra vagy fludarabinra, pembrolizumabra vagy tocilizumabra.
21. Az anti-PD1 antitest pembrolizumab kezelésének bármely ellenjavallata ki lesz zárva a pembrolizumab alkalmazását igénylő csoportokból.
22. Azok a betegek, akik a Vizsgáló véleménye szerint esetleg nem képesek megérteni vagy betartani a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeit.

23. Bármilyen egyéb körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná tenné a beteget a klinikai vizsgálatra.

    I. fázisú járóbeteg kohorsz:

24. Azok az alanyok, akik nem kapnak gondozói támogatást (az intézményi járóbeteg-transzplantációs irányelveknek megfelelően) a járóbeteg/ambuláns ellátáshoz.
25. Azok az alanyok, akik a kezelés időpontjában több mint 60 percet (vagy az intézményi járóbeteg-transzplantációs irányelvek szerint megengedettet) tartózkodnak a klinikai vizsgálat helyszínétől.

AUTO3 infúzió esetén: Az alábbi kizárási kritériumok bármelyikének megfelelő betegeket nem szabad AUTO3-mal kezelni, és a kezelést nem szabad addig halasztani, amíg már nem felelnek meg ezeknek a kritériumoknak:

1. Súlyos interkurrens fertőzés.
2. Kiegészítő oxigénigény vagy aktív tüdőinfiltrátumok.
3. A szervfunkciók (vese és máj) klinikai romlása, amely meghaladja a vizsgálatba való belépéskor meghatározott kritériumokat.