Cellules T CD19/22 CAR (AUTO3) pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B (ALEXANDER)

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme, âgé de ≥ 18 ans.
2. Disposé et capable de donner un consentement écrit et éclairé.
3. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 à 1.

4. Sous-ensembles de DLBCL confirmés histologiquement et de lymphome à grandes cellules B (au dernier rechute), y compris :

   Phase I et Phase II Cohorte 1 :

   1. DLBCL, non spécifié autrement (NOS), selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé et DLBCL avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6 (double/triple hit).
   2. Transformé DLBCL de FL.

   3. Lymphome à cellules B de haut grade avec expression de MYC (à l'exclusion du lymphome de Burkitt)

      Phase I et Phase II Cohorte 2 :

   4. DLBCL transformé à partir d'autres lymphomes indolents (à l'exclusion de la transformation de Richter).
   5. Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B.

5. Maladie réfractaire à la chimiothérapie, définie comme un ou plusieurs des éléments suivants :

   1. Maladie stable (≤ 12 mois) ou maladie évolutive comme meilleure réponse au régime contenant la chimiothérapie le plus récent. La maladie réfractaire après une chimio-immunothérapie de première intention est autorisée.
   2. Progression ou récidive de la maladie en ≤ 12 mois de greffe autologue antérieure de cellules souches hématopoïétiques (ASCT).

   OU

6. Rechute après ≥ deux lignes de traitement ou après ASCT. Au minimum :

   1. Les patients doivent avoir reçu du rituximab ou un autre anticorps monoclonal anti-CD20 (à moins que l'investigateur ne détermine que la tumeur est CD20 négative) et un régime de chimiothérapie contenant de l'anthracycline.
   2. Les patients doivent soit avoir échoué à l'ASCT, soit être inéligibles ou ne pas consentir à l'ASCT.
   3. Les patients atteints de DLBCL transformé doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement après transformation en DLBCL.
7. Maladie TEP-positive selon la classification de Lugano.

8. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique ou urinaire négatif doit être documenté lors du dépistage, avant le préconditionnement et confirmé avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude.

   Pour les femmes qui ne sont pas ménopausées ou chirurgicalement stériles, des méthodes de contraception hautement efficaces doivent être utilisées pendant la période de traitement et pendant au moins 12 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

9. Pour les hommes, il faut convenir que deux méthodes de contraception acceptables sont utilisées.

10. Fonction rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque adéquate définie comme :

    1. Clairance de la créatinine ≥40 cc/min.
    2. Sérum alanine aminotransférase / aspartate aminotransférase ≤ 2,5 x LSN.
    3. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert.
    4. FEVG ≥ 50 % (par ECHO ou MUGA) sauf si la limite inférieure institutionnelle de la normale est inférieure.
    5. Saturation en oxygène de base > 92 % à l'air ambiant et dyspnée ≤ Grade 1.

11. Le patient a une fonction BM adéquate sans avoir besoin d'un support continu de produit sanguin ou de facteur de stimulation des colonies de granulocytes et répond aux critères suivants :

    1. Nombre absolu de neutrophiles ≥1,0 ​​× 109/L.
    2. Nombre absolu de lymphocytes ≥ 0,3 × 109/L (au moment de l'inscription et avant la leucaphérèse).
    3. Hémoglobine ≥80 g/L.
    4. Plaquettes ≥75 × 109/L
12. Pas de contre-indication à la leucaphérèse.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
2. Femelles gestantes ou allaitantes.
3. Antécédents ou présence d'une pathologie cliniquement pertinente du SNC telle que l'épilepsie, la parésie, l'aphasie, un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédents, des lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, une maladie cérébelleuse, un syndrome cérébral organique, une maladie mentale non contrôlée ou une psychose.
4. Patients présentant une atteinte active du SNC par malignité. Les patients ayant des antécédents d'atteinte du SNC avec une tumeur maligne peuvent être éligibles si la maladie du SNC a été traitée efficacement et si le traitement a eu lieu au moins 4 semaines avant l'inscription (au moins 8 semaines avant la perfusion d'AUTO3).

5. Cardiopathie non contrôlée cliniquement significative ou événement cardiaque récent (dans les 12 mois).

   1. Arythmie cardiaque non contrôlée (les patients atteints de fibrillation auriculaire à fréquence contrôlée ne sont pas exclus).
   2. Preuve d'épanchement péricardique
6. Patients ayant des antécédents (dans les 3 mois) ou des signes de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire nécessitant une anticoagulation thérapeutique continue au moment du préconditionnement.
7. Patients présentant des saignements gastro-intestinaux actifs.
8. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 3 derniers mois.
9. Infection bactérienne, virale ou fongique active nécessitant un traitement systémique. Infection à l'hépatite B active ou latente ou à l'hépatite C. Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine, le virus lymphotrope des cellules T humaines (HTLV1 et 2) ou la syphilis.
10. Antécédents de maladie auto-immune entraînant une lésion des organes cibles ou nécessitant une immunosuppression systémique / des agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 24 derniers mois.
11. Patients ayant des antécédents connus ou un diagnostic antérieur de névrite optique ou d'une autre maladie immunologique ou inflammatoire affectant le SNC.
12. Preuve de pneumonie active à la tomodensitométrie (TDM) thoracique lors du dépistage ou antécédents de pneumonie d'origine médicamenteuse, de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée ou de pneumonie idiopathique.
13. Antécédents d'autres tumeurs malignes sauf si la maladie est indemne depuis au moins 24 mois (carcinome in situ, cancer de la peau autre que le mélanome, cancer du sein ou de la prostate sous hormonothérapie autorisée).
14. Traitement antérieur par PD1, PD-L1 ou une thérapie ciblant la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques, ou des agonistes de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) dans les 6 semaines précédant la perfusion d'AUTO3.
15. Traitement antérieur avec des produits de thérapie génique ou de thérapie cellulaire expérimentaux ou approuvés jusqu'à ce qu'un niveau de dose ait traité au moins trois patients et ait été déclaré sûr.
16. Traitement antérieur ciblé CD19 ou CD22.

17. Les médicaments suivants sont exclus :

    1. Stéroïdes : doses thérapeutiques de corticostéroïdes dans les 7 jours suivant la leucaphérèse ou 72 heures avant l'administration d'AUTO3. Cependant, les stéroïdes physiologiques de remplacement, topiques et inhalés sont autorisés.
    2. Immunosuppression : les médicaments immunosuppresseurs doivent être arrêtés ≥ 2 semaines avant la leucaphérèse ou la perfusion d'AUTO3.
    3. Chimiothérapies cytotoxiques dans les 2 semaines suivant la perfusion d'AUTO3 et 1 semaine avant la leucaphérèse (2 semaines pour la chimiothérapie lymphodéplétive).
    4. Utilisation d'un traitement par anticorps, y compris un traitement anti-CD20 dans les 2 semaines précédant la perfusion d'AUTO3, ou 5 demi-vies de l'anticorps respectif, selon la plus courte.
    5. Facteur stimulant les colonies de granulocytes moins de 10 jours avant la leucaphérèse.
    6. Vaccin vivant ≤ 4 semaines avant l'inscription.
    7. Thérapie intrathécale prophylactique : méthotrexate dans les 4 semaines et autre chimiothérapie intrathécale (par ex. Ara-C) dans les 2 semaines précédant le début de la chimiothérapie de préconditionnement.
18. Radiothérapie limitée antérieure dans les 4 semaines suivant la perfusion d'AUTO3 ou dans les 24 semaines pour une radiothérapie définitive au thorax.
19. Les participants à la recherche recevant tout autre agent expérimental ou une thérapie biologique, une chimiothérapie ou une radiothérapie concomitante.
20. Allergie connue à l'albumine, au diméthylsulfoxyde (DMSO), au cyclophosphamide ou à la fludarabine, au pembrolizumab ou au tocilizumab.
21. Toute contre-indication à recevoir l'anticorps anti-PD1 pembrolizumab sera exclue des cohortes nécessitant l'administration de pembrolizumab.
22. Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent ne pas être en mesure de comprendre ou de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude.

23. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapte à l'essai clinique.

    Cohorte ambulatoire de phase I :

24. Sujets qui ne bénéficient pas du soutien d'un soignant (conformément aux directives institutionnelles en matière de transplantation ambulatoire) pour les soins ambulatoires/ambulatoires.
25. - Sujets qui restent à plus de 60 minutes (ou tout ce qui est autorisé par les directives institutionnelles de transplantation ambulatoire) du site de l'essai clinique au moment du traitement.

Pour AUTO3 Infusion : les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être traités par AUTO3 ou voir leur traitement retardé jusqu'à ce qu'ils ne répondent plus à ces critères :

1. Infection intercurrente sévère.
2. Besoin d'oxygène supplémentaire ou d'infiltrats pulmonaires actifs.
3. Détérioration clinique de la fonction organique (rénale et hépatique) dépassant les critères fixés à l'entrée dans l'étude.