びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の治療のための CD19/22 CAR T 細胞 (AUTO3) (ALEXANDER)

包含基準:

1. 18歳以上の男性または女性。
2. -書面によるインフォームドコンセントを喜んで提供できる。
3. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0 ～ 1。

4. 組織学的に確認された DLBCL および大細胞型 B 細胞性リンパ腫 (最終再発) のサブセット:

   フェーズ I およびフェーズ II コホート 1:

   1. 特に指定されていない (NOS) DLBCL、世界保健機関の分類、および MYC および BCL2 および/または BCL6 再構成を伴う DLBCL (ダブル/トリプル ヒット)。
   2. FL から変換された DLBCL。

   3. MYC発現を伴う高悪性度B細胞リンパ腫（バーキットリンパ腫を除く）

      フェーズ I およびフェーズ II コホート 2:

   4. 他の無痛性リンパ腫からの形質転換DLBCL（リヒター形質転換を除く）。
   5. 原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫。

5. 以下の 1 つまたは複数と定義される化学療法抵抗性疾患：

   1. -最新の化学療法を含むレジメンに対する最良の反応として、安定した疾患（12か月以下）または進行性疾患。 -フロントライン化学免疫療法後の難治性疾患は許可されます。
   2. -以前の自家造血幹細胞移植（ASCT）の12か月以内の疾患の進行または再発。

   また

6. 2 ライン以上の治療後または ASCT 後の再発。 最低でも：

   1. -患者はリツキシマブまたは別の抗CD20モノクローナル抗体（治験責任医師が腫瘍がCD20陰性であると判断しない限り）およびアントラサイクリンを含む化学療法レジメンを受けている必要があります。
   2. 患者は、ASCTに不合格であるか、ASCTに不適格であるか、ASCTに同意していない必要があります。
   3. 形質転換 DLBCL の患者は、DLBCL への形質転換後に少なくとも 1 つの治療を受けている必要があります。
7. Lugano分類によるPET陽性疾患。

8. 出産の可能性のある女性の場合、プレコンディショニングの前にスクリーニング時に陰性の血清または尿妊娠検査を記録し、試験治療の最初の投与を受ける前に確認する必要があります。

   閉経後または外科的に無菌ではない女性の場合、治療期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも12か月間、非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。

9. 男性の場合、2 つの許容される避妊方法が使用されることに同意する必要があります。

10. 適切な腎機能、肝機能、肺機能、心機能の定義:

    1. クレアチニンクリアランス≧40cc/分。
    2. -血清アラニンアミノトランスフェラーゼ/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ≤2.5 x ULN。
    3. -ギルバート症候群の被験者を除く、総ビリルビン≤1.5 x ULN。
    4. -LVEF≧50％（ECHOまたはMUGAによる） 正常の制度的下限がより低い場合を除きます。
    5. -室内空気でのベースライン酸素飽和度> 92％およびグレード1以下の呼吸困難。

11. -患者は、継続的な血液製剤または顆粒球コロニー刺激因子のサポートを必要とせずに適切なBM機能を持ち、次の基準を満たしています。

    1. -好中球の絶対数が1.0×109 / L以上。
    2. -絶対リンパ球数≥0.3×109 / L（登録時および白血球除去前）。
    3. ヘモグロビン≧80g/L。
    4. 血小板≧75×109/L
12. 白血球除去療法の禁忌はありません。

除外基準:

1. -以前の同種造血幹細胞移植。
2. 妊娠中または授乳中の女性。
3. -てんかん、麻痺、失語症、過去3か月以内の脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質的脳症候群、制御不能な精神疾患、または精神病などの臨床的に関連するCNS病理の病歴または存在。
4. -悪性腫瘍によるアクティブなCNS関与のある患者。 CNS 疾患が効果的に治療されており、登録の少なくとも 4 週間前 (AUTO3 注入の少なくとも 8 週間前) に治療が提供された場合、悪性腫瘍を伴う CNS 関与の既往のある患者は適格である可能性があります。

5. -臨床的に重要な、制御されていない心臓病または最近（12か月以内）の心臓イベント。

   1. -制御されていない不整脈（レート制御された心房細動の患者は除外されません）。
   2. 心膜液貯留の証拠
6. -病歴（3か月以内）または深部静脈血栓症または肺塞栓症の証拠がある患者 プレコンディショニング時に継続的な治療的抗凝固療法を必要とします。
7. -活動的な消化管出血のある患者。
8. -過去3か月間に主要な外科的介入を受けた患者。
9. -全身治療を必要とする活動的な細菌、ウイルス、または真菌感染症。 -活動性または潜在的なB型肝炎感染またはC型肝炎感染。 -ヒト免疫不全ウイルス、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス（HTLV1および2）または梅毒の検査で陽性。
10. -末端臓器損傷をもたらす自己免疫疾患の病歴、または過去24か月以内の全身性免疫抑制/全身性疾患修正剤が必要。
11. -視神経炎またはCNSに影響を与えるその他の免疫疾患または炎症性疾患の既知の病歴または以前の診断を受けた患者。
12. -スクリーニング時の胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンでの活動性肺炎の証拠、または薬物誘発性肺炎、特発性肺線維症、組織化肺炎、または特発性肺炎の病歴。
13. -少なくとも24か月間無病でない限り、他の悪性新生物の病歴（上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、ホルモン療法による乳癌または前立腺癌は許可されています）。
14. -PD1、PD-L1、または細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質-4標的療法、またはAUTO3注入前の6週間以内の腫瘍壊死因子（TNF）受容体スーパーファミリーアゴニストによる前治療。
15. -用量レベルが少なくとも3人の患者を治療し、安全であると宣言されるまで、治験中または承認された遺伝子治療または細胞治療製品による前治療。
16. -以前のCD19またはCD22標的療法。

17. 以下の医薬品は除外されます。

    1. ステロイド：白血球アフェレーシスの7日以内またはAUTO3投与の72時間前にコルチコステロイドの治療用量。 ただし、生理学的代替、局所、および吸入ステロイドは許可されています。
    2. 免疫抑制：免疫抑制薬は、白血球除去またはAUTO3注入の2週間以上前に中止する必要があります。
    3. -AUTO3注入の2週間以内および白血球除去療法の1週間前の細胞傷害性化学療法（リンパ球除去化学療法の場合は2週間）。
    4. -AUTO3注入前の2週間以内の抗CD20療法を含む抗体療法の使用、またはそれぞれの抗体の5半減期のいずれか短い方。
    5. -顆粒球コロニー刺激因子が白血球除去前10日未満。
    6. -登録の4週間前までの生ワクチン。
    7. 予防的髄腔内療法：4週間以内のメトトレキサートおよびその他の髄腔内化学療法（例： Ara-C) プレコンディショニング化学療法を開始する前の 2 週間以内。
18. -AUTO3注入から4週間以内、または胸部への根治的放射線療法の場合は24週間以内の以前の限定的な放射線療法。
19. -他の治験薬、または同時の生物学的療法、化学療法、または放射線療法を受けている研究参加者。
20. -アルブミン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、シクロホスファミドまたはフルダラビン、ペンブロリズマブまたはトシリズマブに対する既知のアレルギー。
21. 抗PD1抗体ペムブロリズマブを投与する禁忌は、ペムブロリズマブの投与を必要とするコホートから除外されます。
22. 治験責任医師の意見では、患者は治験の安全性モニタリング要件を理解または順守できない可能性があります。

23. -治験責任医師の意見では、患者を不適当にするその他の状態 臨床試験。

    フェーズ I 外来患者コホート:

24. -介護者のサポートを受けていない被験者（施設の外来患者移植ガイドラインに沿って） 外来/外来ケア設定。
25. -治療時に臨床試験サイトから60分（または施設の外来患者移植ガイドラインで許可されているもの）を超えて滞在している被験者。

AUTO3 注入の場合: 以下の除外基準のいずれかを満たす患者は、AUTO3 で治療してはならず、これらの基準を満たさなくなるまで治療を遅らせてはなりません。

1. 重度の同時感染。
2. 酸素補給または活動性肺浸潤の必要性。
3. -研究登録時に設定された基準を超える臓器機能（腎および肝）の臨床的悪化。