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びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の治療のための CD19/22 CAR T 細胞 (AUTO3) (ALEXANDER)

2025年6月25日 更新者：Autolus Limited

再発または難治性びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫患者における抗 PD1 抗体による CD19 および CD22 を標的とする CAR T 細胞治療である AUTO3 の安全性と臨床活性を評価する単一群、非盲検、多施設、第 I/II 相試験

この研究の目的は、DLBCL 患者を対象に、CD19 および CD22 を標的とした CAR T 細胞治療に続いて抗 PD1 抗体を期間限定で投与する AUTO3 の安全性と有効性をテストすることです。

調査の概要

状態

終了しました

条件

介入・治療

詳細な説明

この研究は、フェーズIまたは用量漸増および拡大フェーズ、およびフェーズIIの2つのフェーズで構成されます。 再発または難治性のDLBCL患者は、研究の両方のフェーズに登録されます。 適格な患者は、CD19およびCD22デュアルターゲティングCAR T細胞製品である自己CAR T製品AUTO3の製造の出発材料であるT細胞を採取するために、白血球除去を受ける。 化学療法レジメンによるプレコンディショニングの後、患者はAUTO 3を単回投与として静脈内投与され、さらに抗PD1抗体による限られた期間の治療を受けます（プレコンディショニングレジメンまたは強化の一部として）。 その後、患者は 36 か月のフォローアップ期間に入ります。

研究の種類

介入

入学 (実際)

52

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • California
      • Duarte、California、アメリカ、91010
        • City of Hope Hospital
    • Colorado
      • Denver、Colorado、アメリカ、80218
        • Colorado Blood Cancer Institute at Presbyterian/St. Luke's Medical Center/Sarah Cannon Research Institute
    • Florida
      • Miami、Florida、アメリカ、33136
        • Sylvester Comprehensive Cancer Center / University of Miami
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
        • Siteman Cancer Center / Washington University School of Medicine
    • New York
      • New York、New York、アメリカ、10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、アメリカ、37203
        • TriStar Centennial Medical Center /Sarah Cannon Research Institute
    • Texas
      • Austin、Texas、アメリカ、78704
        • St David's South Austin Medical Center /Sarah Cannon Research Institute
  • イギリス
      • Glasgow、イギリス、G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre / Queen Elizabeth University Hospital
      • London、イギリス
        • University College London Hospitals NHS Foundation Trust
      • Manchester、イギリス
        • Manchester University NHS Foundation Trust
      • Newcastle upon Tyne、イギリス
        • Freeman Hospital, The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  1. 18歳以上の男性または女性。
  2. -書面によるインフォームドコンセントを喜んで提供できる。
  3. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0 ～ 1。

  4. 組織学的に確認された DLBCL および大細胞型 B 細胞性リンパ腫 (最終再発) のサブセット:

    フェーズ I およびフェーズ II コホート 1:

    1. 特に指定されていない (NOS) DLBCL、世界保健機関の分類、および MYC および BCL2 および/または BCL6 再構成を伴う DLBCL (ダブル/トリプル ヒット)。
    2. FL から変換された DLBCL。

    3. MYC発現を伴う高悪性度B細胞リンパ腫（バーキットリンパ腫を除く）

      フェーズ I およびフェーズ II コホート 2:

    4. 他の無痛性リンパ腫からの形質転換DLBCL（リヒター形質転換を除く）。
    5. 原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫。

  5. 以下の 1 つまたは複数と定義される化学療法抵抗性疾患：

    1. -最新の化学療法を含むレジメンに対する最良の反応として、安定した疾患（12か月以下）または進行性疾患。 -フロントライン化学免疫療法後の難治性疾患は許可されます。
    2. -以前の自家造血幹細胞移植（ASCT）の12か月以内の疾患の進行または再発。

    また

  6. 2 ライン以上の治療後または ASCT 後の再発。 最低でも：

    1. -患者はリツキシマブまたは別の抗CD20モノクローナル抗体（治験責任医師が腫瘍がCD20陰性であると判断しない限り）およびアントラサイクリンを含む化学療法レジメンを受けている必要があります。
    2. 患者は、ASCTに不合格であるか、ASCTに不適格であるか、ASCTに同意していない必要があります。
    3. 形質転換 DLBCL の患者は、DLBCL への形質転換後に少なくとも 1 つの治療を受けている必要があります。
  7. Lugano分類によるPET陽性疾患。

  8. 出産の可能性のある女性の場合、プレコンディショニングの前にスクリーニング時に陰性の血清または尿妊娠検査を記録し、試験治療の最初の投与を受ける前に確認する必要があります。

    閉経後または外科的に無菌ではない女性の場合、治療期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも12か月間、非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。

  9. 男性の場合、2 つの許容される避妊方法が使用されることに同意する必要があります。

  10. 適切な腎機能、肝機能、肺機能、心機能の定義:

    1. クレアチニンクリアランス≧40cc/分。
    2. -血清アラニンアミノトランスフェラーゼ/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ≤2.5 x ULN。
    3. -ギルバート症候群の被験者を除く、総ビリルビン≤1.5 x ULN。
    4. -LVEF≧50％（ECHOまたはMUGAによる） 正常の制度的下限がより低い場合を除きます。
    5. -室内空気でのベースライン酸素飽和度> 92％およびグレード1以下の呼吸困難。

  11. -患者は、継続的な血液製剤または顆粒球コロニー刺激因子のサポートを必要とせずに適切なBM機能を持ち、次の基準を満たしています。

    1. -好中球の絶対数が1.0×109 / L以上。
    2. -絶対リンパ球数≥0.3×109 / L（登録時および白血球除去前）。
    3. ヘモグロビン≧80g/L。
    4. 血小板≧75×109/L
  12. 白血球除去療法の禁忌はありません。

除外基準:

  1. -以前の同種造血幹細胞移植。
  2. 妊娠中または授乳中の女性。
  3. -てんかん、麻痺、失語症、過去3か月以内の脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質的脳症候群、制御不能な精神疾患、または精神病などの臨床的に関連するCNS病理の病歴または存在。
  4. -悪性腫瘍によるアクティブなCNS関与のある患者。 CNS 疾患が効果的に治療されており、登録の少なくとも 4 週間前 (AUTO3 注入の少なくとも 8 週間前) に治療が提供された場合、悪性腫瘍を伴う CNS 関与の既往のある患者は適格である可能性があります。

  5. -臨床的に重要な、制御されていない心臓病または最近（12か月以内）の心臓イベント。

    1. -制御されていない不整脈（レート制御された心房細動の患者は除外されません）。
    2. 心膜液貯留の証拠
  6. -病歴（3か月以内）または深部静脈血栓症または肺塞栓症の証拠がある患者 プレコンディショニング時に継続的な治療的抗凝固療法を必要とします。
  7. -活動的な消化管出血のある患者。
  8. -過去3か月間に主要な外科的介入を受けた患者。
  9. -全身治療を必要とする活動的な細菌、ウイルス、または真菌感染症。 -活動性または潜在的なB型肝炎感染またはC型肝炎感染。 -ヒト免疫不全ウイルス、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス（HTLV1および2）または梅毒の検査で陽性。
  10. -末端臓器損傷をもたらす自己免疫疾患の病歴、または過去24か月以内の全身性免疫抑制/全身性疾患修正剤が必要。
  11. -視神経炎またはCNSに影響を与えるその他の免疫疾患または炎症性疾患の既知の病歴または以前の診断を受けた患者。
  12. -スクリーニング時の胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンでの活動性肺炎の証拠、または薬物誘発性肺炎、特発性肺線維症、組織化肺炎、または特発性肺炎の病歴。
  13. -少なくとも24か月間無病でない限り、他の悪性新生物の病歴（上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、ホルモン療法による乳癌または前立腺癌は許可されています）。
  14. -PD1、PD-L1、または細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質-4標的療法、またはAUTO3注入前の6週間以内の腫瘍壊死因子（TNF）受容体スーパーファミリーアゴニストによる前治療。
  15. -用量レベルが少なくとも3人の患者を治療し、安全であると宣言されるまで、治験中または承認された遺伝子治療または細胞治療製品による前治療。
  16. -以前のCD19またはCD22標的療法。

  17. 以下の医薬品は除外されます。

    1. ステロイド：白血球アフェレーシスの7日以内またはAUTO3投与の72時間前にコルチコステロイドの治療用量。 ただし、生理学的代替、局所、および吸入ステロイドは許可されています。
    2. 免疫抑制：免疫抑制薬は、白血球除去またはAUTO3注入の2週間以上前に中止する必要があります。
    3. -AUTO3注入の2週間以内および白血球除去療法の1週間前の細胞傷害性化学療法（リンパ球除去化学療法の場合は2週間）。
    4. -AUTO3注入前の2週間以内の抗CD20療法を含む抗体療法の使用、またはそれぞれの抗体の5半減期のいずれか短い方。
    5. -顆粒球コロニー刺激因子が白血球除去前10日未満。
    6. -登録の4週間前までの生ワクチン。
    7. 予防的髄腔内療法：4週間以内のメトトレキサートおよびその他の髄腔内化学療法（例： Ara-C) プレコンディショニング化学療法を開始する前の 2 週間以内。
  18. -AUTO3注入から4週間以内、または胸部への根治的放射線療法の場合は24週間以内の以前の限定的な放射線療法。
  19. -他の治験薬、または同時の生物学的療法、化学療法、または放射線療法を受けている研究参加者。
  20. -アルブミン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、シクロホスファミドまたはフルダラビン、ペンブロリズマブまたはトシリズマブに対する既知のアレルギー。
  21. 抗PD1抗体ペムブロリズマブを投与する禁忌は、ペムブロリズマブの投与を必要とするコホートから除外されます。
  22. 治験責任医師の意見では、患者は治験の安全性モニタリング要件を理解または順守できない可能性があります。

  23. -治験責任医師の意見では、患者を不適当にするその他の状態 臨床試験。

    フェーズ I 外来患者コホート:

  24. -介護者のサポートを受けていない被験者（施設の外来患者移植ガイドラインに沿って） 外来/外来ケア設定。
  25. -治療時に臨床試験サイトから60分（または施設の外来患者移植ガイドラインで許可されているもの）を超えて滞在している被験者。

AUTO3 注入の場合: 以下の除外基準のいずれかを満たす患者は、AUTO3 で治療してはならず、これらの基準を満たさなくなるまで治療を遅らせてはなりません。

  1. 重度の同時感染。
  2. 酸素補給または活動性肺浸潤の必要性。
  3. -研究登録時に設定された基準を超える臓器機能（腎および肝）の臨床的悪化。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：オート3
-再発または難治性のDLBCLの患者
生物学的：Auto3
化学療法（シクロホスファミドおよびフルダラビン）の患者による前処理後、抗PD1抗体の期間が限られている（ペンブロリズマブ）の限られた持続時間を持つ50 x 10°から900 x 10°CD19/ CD22キメラ抗原受容体（CAR）陽性T細胞で治療されます。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
フェーズIのエスカレーション - 安全性（グレード3〜5の毒性を持つ参加者の数）および推奨されるフェーズIIの用量とスケジュール（RP2D）の識別。
時間枠：ATO3注入から75日以内

フェーズIのエスカレーション中にグレード3〜5の毒性を有する患者の数（コホート：50x10^6 CD19/22 CAR+ T細胞; 50x10^6 CD19/22 CAR+ T細胞+ペンブロリズマブ[PEM] 14;入院患者の設定）

次のように定義された用量制限毒性

  • NCI CTCAE（5.0）を使用した新しい非女性的AEグレード> = 3、おそらく/間違いなくAUTO3に関連し、DLT評価期間に発生することはありません。
  • グレード4 CRS、神経毒性（NT）、または脳浮腫、または72時間以上続いたグレード3 NT
  • グレード> 3播種性血管内凝固
  • Grade> 2 Auto3との注入反応
  • 従来の支援対策で管理されていない、または試験療法の用量削減または修正を必要とするグレード4または5イベント
  • 調査員および/または医療モニターの意見では、患者を過度のリスクにしたイベントもDLTと見なされた可能性があります
ATO3注入から75日以内
フェーズIの拡大 - 外来患者 /歩行ケアの設定における安全性（グレード3-5毒性の発生率）
時間枠：ATO3注入から75日以内
フェーズIの拡張部分中のグレード3〜5の毒性の発生率（用量コホート：150〜450 x 10^6 CD19/CD22カー陽性T細胞 +外来患者の環境での1日目のペンブロリズマブ））
ATO3注入から75日以内
フェーズII-ルガノ基準に従って全体的な応答率
時間枠：最大2年
これは、フェーズIIの開始前の研究終了のために分析されませんでした。 医薬品およびヘルスケア製品規制機関（MHRA）に提出された研究通知（リファレンス46113/0003/001-0016） - 最後の患者の最後の訪問は2023年10月19日（フェーズ1の終わり）で、研究は完了しました（研究終了）。 プロトコルv10.0によると、研究終了は、最後の患者がATO3注入を受けた後、または死亡または同意の撤回の場合に早くから36か月後に定義されます。 52人の患者は、研究の第I相部分でATO3を投与されました。 データを確認し、R/R DLBCLで利用可能な治療環境を考慮した後、AutolusはAuto3-DB1を研究のフェーズII部分に進行させませんでした。 Autolusは、2021年11月8日にMHRAに研究のフェーズIIへの登録について通知しました（Autolusは、Auto3-DB1が研究の第II相部分に進出しないことを決定しました）、MHRAは2021年11月9日にそれを認めました。
最大2年

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
AUTO3を生成する可能性：白血球を受けている患者の数として成功裏に製造された患者の細胞の数。
時間枠：白血球後の最大8週間。
製品生成の実現可能性は、白血球を受けている患者の数の一部として成功裏に製造されたAUTO3の数を評価することで調べられました（すべての患者が登録）。
白血球後の最大8週間。
ルガノ基準に従って、AUTO3による治療後の完全な応答率を決定します。
時間枠：最大2年

独立した中央放射線レビューに基づいて、ルガノ基準ごとに客観的な反応を達成する参加者。

18F-2-フルオロ-2-デオキシ-D-グルコースフルオロデオキシグルコース（FDG）PET-CTによるルガノ分類：PET-CT：

  1. 取り込みがないか、残留摂取なし（暫定的に使用する場合）
  2. わずかな取り込みですが、血液プールの下（縦隔）の下
  3. 縦隔を超えて、肝臓での摂取以下に摂取する
  4. 肝臓よりもわずかに適度に高く摂取します

  5. 取り込みまたは新しい病変（反応評価）の非進行性疾患の増加が著しく増加しました

    • 完全な代謝応答 - 残留質量の有無にかかわらず、ノーダルまたは外節外部位で1、2、または3のスコア
    • 部分的な代謝応答 - ベースラインと任意のサイズの残留質量（ES）と比較して、取り込みが減少した4または5のスコア
    • 安定した疾患または代謝反応なし - FDG取り込みの明らかな変化のない4または5のスコア進行性疾患スコア4または5の病変は、ベースラインからのFDG取り込みの強度の増加（および/または
最大2年
応答期間（DOR）。
時間枠：最大2年

反応の期間は、最初に観察された完全な応答または部分的な応答（最初の盆地後の反応評価から）から、基礎となる癌による最初の進行性疾患または死亡の日付（死の主な理由=進行疾患）までの時間として定義されました。

応答者のみ（完全な応答[CR]または部分反応[PR]）のみが、応答期間の分析に含まれていました。

ルガノ分類によって定義された応答（結果測定5を参照）。 癌性癌による死亡患者（死亡の主な理由=有害事象[AE]またはその他または未知）またはSCT以外の新しい抗がん療法を受けたか、進行性疾患（PD）以外の理由で研究から中止された人、またはフォローアップまたは既知の分析の時点に到達した人は、進行または死の日付に依存して留保された症状の記録を持っていました。
最大2年
無増悪生存（PFS）。
時間枠：最大2年

無増悪生存は、最初のATO3治療から、いずれかの原因からの疾患または死亡の最初の進行まで、どちらか最初のどちらかのいずれかの原因からの最初の進行までの時間として定義されました。

進行の既知の記録なしに分析の時点に達した患者は、最後の適切な疾患評価の日にPFSを検閲しました。

新しい幹細胞移植（SCT）を受けた患者は、この新しいSCTの開始日に検閲されました。

新しい抗がん療法を受けた、または疾患の進行以外の他の理由で研究から中止された患者、およびフォローアップに失われた患者は、最後の適切な疾患評価の日に検閲されました。

ルガノ分類によって定義された応答（結果測定5を参照）。
最大2年
全生存（OS）。
時間枠：最大2年

全生存（OS）は、死因に関係なく、最初のAUTO3治療の日付から死亡日までの時間として定義されました。

分析の時点で生きている患者は、患者が生きたまま知られていたときにOSを検閲しました。
最大2年

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
異なるリンパ腫サブタイプにおける養子縁組後のAUTO3の拡大と持続性を決定するため（最大濃度）
時間枠：最大2年
末梢血のさまざまな時点でのポリメラーゼ連鎖反応および/またはフローサイトメトリーによる末梢血中の細胞の分析。
最大2年
異なるリンパ腫サブタイプ（0日目から28日目から28日目までの曲線下の面積）における養子縁組後のAuto3の拡大と持続性を決定する
時間枠：最大2年
末梢血のさまざまな時点でのポリメラーゼ連鎖反応および/またはフローサイトメトリーによる末梢血中の細胞の分析。
最大2年
さまざまなリンパ腫サブタイプ（最大濃度から最大濃度まで）における養子縁組後のAUTO3の拡大と持続性を決定する
時間枠：最大2年
末梢血のさまざまな時点でのポリメラーゼ連鎖反応および/またはフローサイトメトリーによる末梢血中の細胞の分析。
最大2年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Autolus Limited

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年9月5日

一次修了 (実際)

2023年10月19日

研究の完了 (実際)

2023年10月19日

試験登録日

最初に提出

2017年9月11日

QC基準を満たした最初の提出物

2017年9月18日

最初の投稿 (実際)

2017年9月19日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2025年7月14日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2025年6月25日

最終確認日

2025年6月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • AUTO3-DB1
  • 2016-004682-11 (EudraCT番号)

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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