CD19/22 CAR T -solut (AUTO3) diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman hoitoon (ALEXANDER)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies tai nainen, ikä ≥18 vuotta.
2. Halukas ja kykenevä antamaan kirjallisen, tietoon perustuvan suostumuksen.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0–1.

4. Histologisesti vahvistetut DLBCL- ja suurten B-solujen lymfooman (viimeisen relapsin) alajoukot, mukaan lukien:

   Vaiheen I ja vaiheen II kohortti 1:

   1. DLBCL, ei toisin määritelty (NOS), Maailman terveysjärjestön luokituksen ja DLBCL:n mukaan MYC- ja BCL2- ja/tai BCL6-uudelleenjärjestelyillä (kaksois-/kolmoisosuma).
   2. Muunnettu DLBCL FL:stä.

   3. Korkea-asteen B-solulymfooma, jossa on MYC-ilmentymistä (pois lukien Burkittin lymfooma)

      Vaiheen I ja vaiheen II kohortti 2:

   4. Transformoitunut DLBCL muista indolenteista lymfoomista (lukuun ottamatta Richterin transformaatiota).
   5. Primaarinen mediastinaalinen suuri B-solulymfooma.

5. Kemoterapiaresistentti sairaus, joka määritellään yhdeksi tai useammaksi seuraavista:

   1. Stabiili sairaus (≤12 kuukautta) tai etenevä sairaus parhaana vasteena viimeisimpään kemoterapiaa sisältävään hoito-ohjelmaan. Refraktorinen sairaus etulinjan kemoimmunoterapian jälkeen on sallittu.
   2. Sairauden eteneminen tai uusiutuminen ≤12 kuukauden aikana aikaisemmassa autologisessa hematopoieettisessa kantasolusiirrossa (ASCT).

   TAI

6. Relapsi ≥kahden hoitojakson jälkeen tai ASCT:n jälkeen. Vähintään:

   1. Potilaiden on täytynyt saada rituksimabia tai muuta monoklonaalista anti-CD20-vasta-ainetta (ellei tutkija päätä, että kasvain on CD20-negatiivinen) ja antrasykliiniä sisältävää kemoterapiaa.
   2. Potilaiden on joko epäonnistunut ASCT:ssä tai he eivät voi saada ASCT:tä tai eivät suostu siihen.
   3. Potilaiden, joilla on transformoitunut DLBCL, on täytynyt saada vähintään yksi hoitolinja DLBCL:ksi muuntumisen jälkeen.
7. PET-positiivinen sairaus Luganon luokituksen mukaan.

8. Hedelmällisessä iässä oleville naisille negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti on dokumentoitava seulonnassa ennen esihoitoa ja vahvistettava ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamista.

   Naisilla, jotka eivät ole postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriileillä, on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja vähintään 12 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

9. Miesten osalta on sovittava, että käytetään kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää.

10. Riittävä munuaisten, maksan, keuhkojen ja sydämen toiminta määritellään seuraavasti:

    1. Kreatiniinipuhdistuma ≥40 cm3/min.
    2. Seerumin alaniiniaminotransferaasi / aspartaattiaminotransferaasi ≤ 2,5 x ULN.
    3. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä.
    4. LVEF ≥50 % (ECHO tai MUGA), ellei laitoksen normaalin alaraja ole alempi.
    5. Perustason happisaturaatio >92 % huoneilmasta ja ≤ asteen 1 hengenahdistus.

11. Potilaalla on riittävä BM-toiminta ilman jatkuvaa verituotteen tai granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea ja hän täyttää seuraavat kriteerit:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,0 ​​× 109/l.
    2. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥0,3 × 109/l (ilmoittautuessa ja ennen leukafereesia).
    3. Hemoglobiini ≥80 g/l.
    4. Verihiutaleet ≥75 × 109/l
12. Leukafereesille ei ole vasta-aiheita.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto.
2. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
3. Kliinisesti merkittäviä keskushermoston patologioita, kuten epilepsia, pareesi, afasia, aivohalvaus kolmen edellisen kuukauden aikana, vakavat aivovammat, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivojen sairaus, orgaaninen aivosyndrooma, hallitsematon mielisairaus tai psykoosi, historia tai esiintyminen.
4. Potilaat, joilla on aktiivinen keskushermoston vaikutus pahanlaatuisuuden vuoksi. Potilaat, joilla on aiemmin ollut keskushermoston vaikutus pahanlaatuisiin kasvaimiin, voivat olla kelvollisia, jos keskushermostosairaus on hoidettu tehokkaasti ja jos hoitoa on suoritettu vähintään 4 viikkoa ennen osallistumista (vähintään 8 viikkoa ennen AUTO3-infuusiota).

5. Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus tai äskettäinen (12 kuukauden sisällä) sydäntapahtuma.

   1. Hallitsematon sydämen rytmihäiriö (potilaita, joilla on taajuussäädelty eteisvärinä, ei suljeta pois).
   2. Todisteet perikardiaalista effuusiota
6. Potilaat, joilla on ollut (3 kuukauden sisällä) syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, jotka vaativat jatkuvaa terapeuttista antikoagulaatiota esihoidon aikana.
7. Potilaat, joilla on aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto.
8. Potilaat, joille on tehty suuria leikkauksia viimeisen 3 kuukauden aikana.
9. Aktiivinen bakteeri-, virus- tai sieni-infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. Aktiivinen tai piilevä hepatiitti B -infektio tai hepatiitti C -infektio. Testi on positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen, ihmisen T-solulymfotrooppisen viruksen (HTLV1 ja 2) tai kupan varalta.
10. Aiempi autoimmuunisairaus, joka on johtanut elinvaurioon tai vaatinut systeemistä immunosuppressiota/systeemistä sairautta modifioivia aineita viimeisen 24 kuukauden aikana.
11. Potilaat, joilla on tiedossa tai aiemmin diagnosoitu näköhermontulehdus tai muu keskushermostoon vaikuttava immunologinen tai tulehduksellinen sairaus.
12. Todisteet aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT) seulonnassa tai lääkkeen aiheuttamasta keuhkotulehduksesta, idiopaattisesta keuhkofibroosista, organisoivasta keuhkokuumeesta tai idiopaattisesta keuhkotulehduksesta.
13. Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia, elleivät ne ole taudista vapaat vähintään 24 kuukauden ajan (karsinooma in situ, ei-melanooma ihosyöpä, rinta- tai eturauhassyöpä hormonihoidossa sallittu).
14. Aiempi hoito PD1-, PD-L1- tai sytotoksisiin T-lymfosyytteihin liittyvällä proteiini-4-kohdehoidolla tai tuumorinekroositekijän (TNF) reseptorin superperheen agonisteilla 6 viikon sisällä ennen AUTO3-infuusiota.
15. Aikaisempi hoito tutkituilla tai hyväksytyillä geeniterapia- tai soluterapiatuotteilla, kunnes annostasolla on hoidettu vähintään kolme potilasta ja se on todettu turvalliseksi.
16. Aiempi CD19- tai CD22-kohdennettu hoito.

17. Seuraavat lääkkeet on suljettu pois:

    1. Steroidit: Terapeuttiset kortikosteroidiannokset 7 päivän sisällä leukafereesista tai 72 tuntia ennen AUTO3:n antamista. Fysiologiset korvaavat, paikalliset ja inhaloitavat steroidit ovat kuitenkin sallittuja.
    2. Immunosuppressio: Immunosuppressiiviset lääkitys on lopetettava ≥ 2 viikkoa ennen leukafereesia tai AUTO3-infuusiota.
    3. Sytotoksiset kemoterapiat 2 viikon sisällä AUTO3-infuusion jälkeen ja 1 viikko ennen leukafereesia (2 viikkoa lymfaattia heikentävässä kemoterapiassa).
    4. Vasta-ainehoidon käyttö mukaan lukien anti-CD20-hoito 2 viikon sisällä ennen AUTO3-infuusiota tai vastaavan vasta-aineen 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
    5. Granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä alle 10 päivää ennen leukafereesia.
    6. Elävä rokote ≤ 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.
    7. Ennaltaehkäisevä intratekaalinen hoito: Metotreksaatti 4 viikon sisällä ja muu intratekaalinen kemoterapia (esim. Ara-C) 2 viikon sisällä ennen esikäsittelyn kemoterapian aloittamista.
18. Aikaisempi rajoitettu sädehoito 4 viikon sisällä AUTO3-infuusion jälkeen tai 24 viikon sisällä rintakehän lopullista säteilyä varten.
19. Tutkimuksen osallistujat saavat muita tutkimusaineita tai samanaikaisesti biologista, kemoterapiaa tai sädehoitoa.
20. Tunnettu allergia albumiinille, dimetyylisulfoksidille (DMSO), syklofosfamidille tai fludarabiinille, pembrolitsumabille tai tosilitsumabille.
21. Kaikki anti-PD1-vasta-aineen pembrolitsumabin saamisen vasta-aiheet suljetaan pois kohortteista, jotka edellyttävät pembrolitsumabin antamista.
22. Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty ymmärtämään tai noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia.

23. Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan mielestä tekisi potilaan kelpaamattoman kliiniseen tutkimukseen.

    Vaiheen I avohoitokohortti:

24. Koehenkilöt, joilla ei ole omaishoitajien tukea (laitosten avohoidon siirtosuositusten mukaisesti) avohoitoon/ambulatoriseen hoitoon.
25. Koehenkilöt, jotka oleskelevat yli 60 minuuttia (tai mikä tahansa, mikä on sallittua laitoksen avopotilaiden elinsiirtoohjeiden mukaan) kliinisen tutkimuksen paikalta hoidon aikana.

AUTO3-infuusio: Potilaita, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, ei saa hoitaa AUTO3:lla eikä hoitoa saa lykätä, kunnes he eivät enää täytä näitä kriteerejä:

1. Vaikea väliaikainen infektio.
2. Tarvitaan lisähappea tai aktiivisia keuhkoinfiltraatteja.
3. Elinten (munuaisten ja maksan) toiminnan kliininen heikkeneminen ylittää tutkimukseen osallistumisen yhteydessä asetetut kriteerit.