Komórki CD19/22 CAR T (AUTO3) do leczenia rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (ALEXANDER)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta, w wieku ≥18 lat.
2. Chęć i zdolność do wyrażenia pisemnej, świadomej zgody.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 do 1.

4. Potwierdzone histologicznie podgrupy chłoniaka DLBCL i chłoniaka z dużych komórek B (w ostatnim nawrocie), w tym:

   Faza I i Faza II Kohorta 1:

   1. DLBCL, nieokreślony inaczej (NOS), zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia i DLBCL z przegrupowaniami MYC i BCL2 i/lub BCL6 (podwójne/potrójne trafienie).
   2. Przekształcono DLBCL z FL.

   3. Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z ekspresją MYC (z wyłączeniem chłoniaka Burkitta)

      Faza I i Faza II Kohorta 2:

   4. Transformowany DLBCL z innych chłoniaków indolentnych (z wyłączeniem transformacji Richtera).
   5. Pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia.

5. Choroba oporna na chemioterapię, zdefiniowana jako jedno lub więcej z poniższych:

   1. Stabilna choroba (≤12 miesięcy) lub postępująca choroba jako najlepsza odpowiedź na ostatni schemat zawierający chemioterapię. Dopuszczalna jest choroba oporna na leczenie po pierwszej linii chemio-immunoterapii.
   2. Progresja lub nawrót choroby w ciągu ≤12 miesięcy od wcześniejszego autologicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (ASCT).

   LUB

6. Nawrót po ≥dwóch liniach leczenia lub po ASCT. Minimalnie:

   1. Pacjenci musieli otrzymać rytuksymab lub inne przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (chyba że badacz stwierdzi, że guz jest CD20-ujemny) oraz schemat chemioterapii zawierający antracykliny.
   2. Pacjenci muszą mieć nieudaną ASCT lub nie kwalifikować się do ASCT lub nie wyrażać na nią zgody.
   3. Pacjenci z transformowanym DLBCL muszą otrzymać co najmniej jedną linię terapii po transformacji do DLBCL.
7. Choroba PET-dodatnia według klasyfikacji Lugano.

8. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy udokumentować ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego przed przygotowaniem wstępnym i potwierdzić przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.

   W przypadku kobiet, które nie są po menopauzie ani nie są sterylne chirurgicznie, w okresie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku należy stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji.

9. W przypadku mężczyzn należy uzgodnić, że stosowane są dwie dopuszczalne metody antykoncepcji.

10. Odpowiednia czynność nerek, wątroby, płuc i serca zdefiniowana jako:

    1. Klirens kreatyniny ≥40 cm3/min.
    2. Aminotransferaza alaninowa / aminotransferaza asparaginianowa w surowicy ≤2,5 x GGN.
    3. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta.
    4. LVEF ≥50% (według ECHO lub MUGA), chyba że instytucjonalna dolna granica normy jest niższa.
    5. Wyjściowe nasycenie tlenem >92% w powietrzu pokojowym i duszność ≤1. stopnia.

11. Pacjent ma odpowiednią funkcję BM bez konieczności ciągłego wspomagania produktem krwiopochodnym lub czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i spełnia następujące kryteria:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,0 ​​× 109/l.
    2. Bezwzględna liczba limfocytów ≥0,3 × 109/l (w momencie włączenia do badania i przed leukaferezą).
    3. Hemoglobina ≥80 g/l.
    4. Płytki krwi ≥75 × 109/l
12. Brak przeciwwskazań do leukaferezy.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych.
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
3. Historia lub obecność klinicznie istotnej patologii OUN, takiej jak padaczka, niedowład, afazja, udar w ciągu ostatnich 3 miesięcy, ciężkie urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy, niekontrolowana choroba psychiczna lub psychoza.
4. Pacjenci z aktywnym zajęciem OUN przez nowotwór złośliwy. Pacjenci z zajęciem OUN w wywiadzie mogą się kwalifikować, jeśli choroba OUN była skutecznie leczona i pod warunkiem, że leczenie trwało co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem (co najmniej 8 tygodni przed infuzją AUTO3).

5. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca lub przebyty niedawno (w ciągu ostatnich 12 miesięcy) incydent sercowy.

   1. Niekontrolowane zaburzenia rytmu serca (pacjenci z migotaniem przedsionków kontrolowanym częstością nie są wykluczeni).
   2. Dowody wysięku osierdziowego
6. Pacjenci z wywiadem (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) lub objawami zakrzepicy żył głębokich lub zatorowością płucną, wymagającymi ciągłego terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego w czasie wstępnego przygotowania.
7. Pacjenci z czynnym krwawieniem z przewodu pokarmowego.
8. Pacjenci z jakąkolwiek poważną interwencją chirurgiczną w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
9. Aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Aktywne lub utajone zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności, ludzkiego wirusa limfotropowego limfocytów T (HTLV1 i 2) lub kiły.
10. Historia choroby autoimmunologicznej prowadzącej do uszkodzenia narządów końcowych lub wymagającej ogólnoustrojowej immunosupresji/środków modyfikujących chorobę ogólnoustrojową w ciągu ostatnich 24 miesięcy.
11. Pacjenci ze znaną historią lub wcześniej rozpoznanym zapaleniem nerwu wzrokowego lub inną chorobą immunologiczną lub zapalną wpływającą na OUN.
12. Dowody aktywnego zapalenia płuc na tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT) podczas badania przesiewowego lub wywiad polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc.
13. Historia innych nowotworów złośliwych, chyba że przez co najmniej 24 miesiące była wolna od choroby (dopuszczalny rak in situ, nieczerniakowy rak skóry, rak piersi lub prostaty leczony hormonalnie).
14. Wcześniejsze leczenie PD1, PD-L1 lub terapią ukierunkowaną na cytotoksyczne limfocyty T ukierunkowane na białko 4 lub agonistami nadrodziny receptora czynnika martwicy nowotworu (TNF) w ciągu 6 tygodni przed infuzją AUTO3.
15. Wcześniejsze leczenie badaną lub zatwierdzoną terapią genową lub produktami terapii komórkowej do momentu, gdy poziom dawki wyleczył co najmniej trzech pacjentów i został uznany za bezpieczny.
16. Wcześniejsza terapia celowana na CD19 lub CD22.

17. Następujące leki są wykluczone:

    1. Steroidy: Terapeutyczne dawki kortykosteroidów w ciągu 7 dni od leukaferezy lub 72 godziny przed podaniem AUTO3. Dozwolone są jednak steroidy zastępcze, miejscowe i wziewne.
    2. Immunosupresja: Leki immunosupresyjne należy odstawić na ≥2 tygodnie przed leukaferezą lub infuzją AUTO3.
    3. Chemioterapia cytotoksyczna w ciągu 2 tygodni od infuzji AUTO3 i 1 tydzień przed leukaferezą (2 tygodnie w przypadku chemioterapii limfodeplecyjnej).
    4. Stosowanie terapii przeciwciałami, w tym terapii anty-CD20 w ciągu 2 tygodni przed infuzją AUTO3 lub 5 okresów półtrwania odpowiedniego przeciwciała, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
    5. Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów mniej niż 10 dni przed leukaferezą.
    6. Żywa szczepionka ≤4 tygodnie przed włączeniem.
    7. Profilaktyczne leczenie dokanałowe: Metotreksat w ciągu 4 tygodni i inna chemioterapia dokanałowa (np. Ara-C) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem wstępnej chemioterapii kondycjonującej.
18. Wcześniejsza ograniczona radioterapia w ciągu 4 tygodni od infuzji AUTO3 lub w ciągu 24 tygodni w przypadku definitywnej radioterapii klatki piersiowej.
19. Uczestnicy badań otrzymujący jakiekolwiek inne badane środki lub równoczesną terapię biologiczną, chemioterapię lub radioterapię.
20. Znana alergia na albuminę, sulfotlenek dimetylu (DMSO), cyklofosfamid lub fludarabinę, pembrolizumab lub tocilizumab.
21. Wszelkie przeciwwskazania do podania pembrolizumabu z przeciwciałem anty-PD1 zostaną wykluczone z kohort wymagających podania pembrolizumabu.
22. Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie zrozumieć lub nie zastosować się do wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.

23. Każdy inny stan, który w opinii Badacza czyni pacjenta niezdolnym do udziału w badaniu klinicznym.

    Kohorta pacjentów ambulatoryjnych fazy I:

24. Pacjenci, którzy nie mają wsparcia opiekuna (zgodnie z instytucjonalnymi wytycznymi dotyczącymi przeszczepów ambulatoryjnych) w ramach opieki ambulatoryjnej/ambulatoryjnej.
25. Pacjenci, którzy przebywają dłużej niż 60 minut (lub tyle, ile jest dozwolone zgodnie z wytycznymi dotyczącymi transplantacji ambulatoryjnych instytucji) od miejsca badania klinicznego w czasie leczenia.

W przypadku wlewu AUTO3: Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia nie mogą być leczeni preparatem AUTO3 ani opóźniać leczenia, dopóki nie przestaną spełniać tych kryteriów:

1. Ciężka współistniejąca infekcja.
2. Konieczność podania dodatkowego tlenu lub aktywnych nacieków w płucach.
3. Kliniczne pogorszenie czynności narządów (nerek i wątroby) wykraczające poza kryteria ustalone na początku badania.