CD19/22 CAR T-celler (AUTO3) för behandling av diffust storcelligt B-lymfom (ALEXANDER)

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna, ålder ≥18 år.
2. Vill och kan ge skriftligt, informerat samtycke.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 till 1.

4. Histologiskt bekräftade DLBCL- och storcellslymfom (vid sista återfall) undergrupper, inklusive:

   Fas I och Fas II Kohort 1:

   1. DLBCL, ej annat specificerat (NOS), enligt Världshälsoorganisationens klassificering och DLBCL med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang (dubbel/trippel träff).
   2. Transformerad DLBCL från FL.

   3. Höggradigt B-cellslymfom med MYC-uttryck (exklusive Burkitts lymfom)

      Fas I och Fas II Kohort 2:

   4. Transformerad DLBCL från andra indolenta lymfom (exklusive Richters transformation).
   5. Primärt mediastinalt stort B-cellslymfom.

5. Kemoterapi-refraktär sjukdom, definierad som en eller flera av följande:

   1. Stabil sjukdom (≤12 månader) eller progressiv sjukdom som bästa svar på den senaste regimen som innehåller kemoterapi. Refraktär sjukdom efter frontlinjekemo-immunterapi är tillåten.
   2. Sjukdomsprogression eller återfall under ≤12 månader efter tidigare autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (ASCT).

   ELLER

6. Återfall efter ≥två behandlingslinjer eller efter ASCT. Åtminstone:

   1. Patienter måste ha fått rituximab eller annan monoklonal anti-CD20-antikropp (såvida inte utredaren fastställer att tumören är CD20-negativ) och en antracyklin-innehållande kemoterapiregim.
   2. Patienter måste antingen ha misslyckats med ASCT eller inte vara berättigade till eller inte samtycka till ASCT.
   3. Patienter med transformerad DLBCL måste ha fått minst en behandlingslinje efter transformation till DLBCL.
7. PET-positiv sjukdom enligt Lugano-klassificering.

8. För kvinnor i fertil ålder måste ett negativt serum- eller uringraviditetstest dokumenteras vid screening, innan förkonditionering och bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen ges.

   För kvinnor som inte är postmenopausala eller kirurgiskt sterila måste mycket effektiva preventivmetoder användas under behandlingsperioden och i minst 12 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

9. För män måste man komma överens om att två acceptabla preventivmetoder används.

10. Adekvat njur-, lever-, lung- och hjärtfunktion definieras som:

    1. Kreatininclearance ≥40 cc/min.
    2. Serumalaninaminotransferas/aspartataminotransferas ≤2,5 x ULN.
    3. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, förutom hos patienter med Gilberts syndrom.
    4. LVEF ≥50 % (av ECHO eller MUGA) om inte den institutionella nedre normalgränsen är lägre.
    5. Baslinje syremättnad >92% på rumsluft och ≤Grad 1 dyspné.

11. Patienten har adekvat BM-funktion utan att behöva pågående blodprodukt eller stöd för granulocyt-kolonistimulerande faktor och uppfyller följande kriterier:

    1. Absolut antal neutrofiler ≥1,0 ​​× 109/L.
    2. Absolut lymfocytantal ≥0,3 × 109/L (vid inskrivning och före leukaferes).
    3. Hemoglobin ≥80 g/L.
    4. Blodplättar ≥75 × 109/L
12. Inga kontraindikationer för leukaferes.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
2. Kvinnor som är gravida eller ammar.
3. Historik eller förekomst av kliniskt relevant CNS-patologi såsom epilepsi, pares, afasi, stroke inom tidigare 3 månader, allvarliga hjärnskador, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organiskt hjärnsyndrom, okontrollerad psykisk sjukdom eller psykos.
4. Patienter med aktiv CNS-inblandning genom malignitet. Patienter med tidigare CNS-engagemang med malignitet kan vara berättigade om CNS-sjukdom har behandlats effektivt och förutsatt att behandlingen var minst 4 veckor före inskrivningen (minst 8 veckor före AUTO3-infusion).

5. Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom eller en nyligen inträffad (inom 12 månader) hjärthändelse.

   1. Okontrollerad hjärtarytmi (patienter med frekvenskontrollerat förmaksflimmer är inte uteslutna).
   2. Bevis på perikardiell effusion
6. Patienter med en historia (inom 3 månader) eller tecken på djup ventrombos eller lungemboli som kräver pågående terapeutisk antikoagulering vid tidpunkten för förkonditionering.
7. Patienter med aktiv gastrointestinal blödning.
8. Patienter med något större kirurgiskt ingrepp under de senaste 3 månaderna.
9. Aktiv bakteriell, viral eller svampinfektion som kräver systemisk behandling. Aktiv eller latent hepatit B-infektion eller hepatit C-infektion. Testade positivt för humant immunbristvirus, humant T-cellslymfotropt virus (HTLV1 och 2) eller syfilis.
10. Historik med autoimmun sjukdom som resulterat i ändorganskada eller som kräver systemisk immunsuppression/systemisk sjukdomsmodifierande medel under de senaste 24 månaderna.
11. Patienter med en känd historia eller tidigare diagnos av optisk neurit eller annan immunologisk eller inflammatorisk sjukdom som påverkar CNS.
12. Bevis på aktiv pneumonit vid datortomografi (CT) av bröstet vid screening eller historia av läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation eller idiopatisk pneumonit.
13. Historik med andra maligna neoplasmer om de inte är sjukdomsfria i minst 24 månader (carcinom in situ, icke-melanom hudcancer, bröst- eller prostatacancer med hormonbehandling tillåten).
14. Tidigare behandling med PD1-, PD-L1- eller cytotoxisk T-lymfocyt-associerad protein-4-riktad terapi eller tumörnekrosfaktor (TNF)-receptorsuperfamiljeagonister inom 6 veckor före AUTO3-infusion.
15. Tidigare behandling med undersökta eller godkända genterapi- eller cellterapiprodukter tills en dosnivå har behandlat minst tre patienter och har förklarats säker.
16. Tidigare CD19 eller CD22 riktad terapi.

17. Följande mediciner är uteslutna:

    1. Steroider: Terapeutiska doser av kortikosteroider inom 7 dagar efter leukaferes eller 72 timmar före administrering av AUTO3. Fysiologisk ersättning, topikala och inhalerade steroider är dock tillåtna.
    2. Immunsuppression: Immunsuppressiv medicinering måste avbrytas ≥2 veckor före leukaferes eller AUTO3-infusion.
    3. Cytotoxiska kemoterapier inom 2 veckor efter AUTO3-infusion och 1 vecka före leukaferes (2 veckor för lymfodpletterande kemoterapi).
    4. Användning av antikroppsterapi inklusive anti-CD20-terapi inom 2 veckor före AUTO3-infusion, eller 5 halveringstider av respektive antikropp, beroende på vilket som är kortast.
    5. Granulocyt-kolonistimulerande faktor mindre än 10 dagar före leukaferes.
    6. Levande vaccin ≤4 veckor före registrering.
    7. Profylaktisk intratekal behandling: Metotrexat inom 4 veckor och annan intratekal kemoterapi (t. Ara-C) inom 2 veckor före start av prekonditionerande kemoterapi.
18. Tidigare begränsad strålbehandling inom 4 veckor efter AUTO3-infusion eller inom 24 veckor för definitiv strålning mot bröstet.
19. Forskningsdeltagare som får andra undersökningsmedel eller samtidig biologisk behandling, kemoterapi eller strålbehandling.
20. Känd allergi mot albumin, dimetylsulfoxid (DMSO), cyklofosfamid eller fludarabin, pembrolizumab eller tocilizumab.
21. Alla kontraindikationer för att få anti-PD1 antikropp pembrolizumab kommer att uteslutas från kohorter som kräver administrering av pembrolizumab.
22. Patienter, som enligt utredarens åsikt kanske inte kan förstå eller följa studiens säkerhetsövervakningskrav.

23. Varje annat tillstånd som enligt utredarens uppfattning skulle göra patienten olämplig för den kliniska prövningen.

    Fas I öppenvårdskohort:

24. Försökspersoner som inte har vårdgivarestöd (i linje med institutionella polikliniska transplantationsriktlinjer) för öppenvård/ambulatorisk vård.
25. Försökspersoner som vistas i mer än 60 minuter (eller vad som är tillåtet enligt riktlinjerna för transplantation på institution) från den kliniska prövningsplatsen vid tidpunkten för behandlingen.

För AUTO3-infusion: Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier får inte behandlas med AUTO3 eller få behandling försenad tills de inte längre uppfyller dessa kriterier:

1. Allvarlig interkurrent infektion.
2. Krav på kompletterande syre eller aktiva lunginfiltrat.
3. Klinisk försämring av organfunktionen (njure och lever) som överskrider de kriterier som fastställdes vid studiestart.