Células T CAR CD19/22 (AUTO3) para o Tratamento de Linfoma Difuso de Células B Grandes (ALEXANDER)

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, com idade ≥18 anos.
2. Disposto e capaz de dar consentimento por escrito e informado.
3. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1.

4. Subconjuntos DLBCL e linfoma de grandes células B (na última recaída) confirmados histologicamente, incluindo:

   Fase I e Fase II Coorte 1:

   1. DLBCL, não especificado de outra forma (NOS), de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde e DLBCL com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6 (duplo/triplo hit).
   2. DLBCL transformada de FL.

   3. Linfoma de células B de alto grau com expressão de MYC (excluindo linfoma de Burkitt)

      Fase I e Fase II Coorte 2:

   4. DLBCL transformado de outros linfomas indolentes (excluindo a transformação de Richter).
   5. Linfoma primário de grandes células B do mediastino.

5. Doença refratária à quimioterapia, definida como um ou mais dos seguintes:

   1. Doença estável (≤12 meses) ou doença progressiva como melhor resposta ao regime contendo quimioterapia mais recente. A doença refratária após quimioimunoterapia de primeira linha é permitida.
   2. Progressão da doença ou recorrência em ≤ 12 meses de transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (ASCT).

   OU

6. Recidiva após ≥duas linhas de terapia ou após ASCT. No mínimo:

   1. Os pacientes devem ter recebido rituximabe ou outro anticorpo monoclonal anti-CD20 (a menos que o investigador determine que o tumor é CD20 negativo) e um regime de quimioterapia contendo antraciclina.
   2. Os pacientes devem ter falhado no ASCT ou ser inelegíveis ou não consentir com o ASCT.
   3. Os pacientes com DLBCL transformado devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia após a transformação para DLBCL.
7. Doença PET positiva de acordo com a classificação de Lugano.

8. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez de soro ou urina negativo deve ser documentado na triagem, antes do pré-condicionamento e confirmado antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo.

   Para mulheres que não estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, métodos contraceptivos altamente eficazes devem ser usados ​​durante o período de tratamento e por pelo menos 12 meses após a última dose do tratamento em estudo.

9. Para homens, deve-se concordar que dois métodos aceitáveis ​​de contracepção são usados.

10. Função renal, hepática, pulmonar e cardíaca adequadas definidas como:

    1. Depuração de creatinina ≥40 cc/min.
    2. Alanina aminotransferase sérica/aspartato aminotransferase ≤2,5 x LSN.
    3. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN, exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert.
    4. FEVE ≥50% (por ECO ou MUGA), a menos que o limite inferior do normal institucional seja menor.
    5. Saturação basal de oxigênio >92% em ar ambiente e dispneia ≤Grau 1.

11. O paciente tem função de BM adequada sem necessidade de suporte contínuo de hemoderivados ou fator estimulador de colônia de granulócitos e atende aos seguintes critérios:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L.
    2. Contagem absoluta de linfócitos ≥0,3 × 109/L (na inscrição e antes da leucaférese).
    3. Hemoglobina ≥80 g/L.
    4. Plaquetas ≥75 × 109/L
12. Sem contra-indicações para leucaférese.

Critério de exclusão:

1. Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas.
2. Mulheres grávidas ou lactantes.
3. História ou presença de patologia do SNC clinicamente relevante, como epilepsia, paresia, afasia, acidente vascular cerebral nos últimos 3 meses, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica, doença mental descontrolada ou psicose.
4. Pacientes com envolvimento ativo do SNC por malignidade. Pacientes com histórico de envolvimento do SNC com malignidade podem ser elegíveis se a doença do SNC tiver sido tratada com eficácia e desde que o tratamento tenha ocorrido pelo menos 4 semanas antes da inscrição (pelo menos 8 semanas antes da infusão de AUTO3).

5. Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa ou um evento cardíaco recente (dentro de 12 meses).

   1. Arritmia cardíaca não controlada (pacientes com fibrilação atrial controlada por frequência não são excluídos).
   2. Evidência de derrame pericárdico
6. Pacientes com histórico (dentro de 3 meses) ou evidência de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que requerem anticoagulação terapêutica contínua no momento do pré-condicionamento.
7. Pacientes com sangramento gastrointestinal ativo.
8. Pacientes com qualquer intervenção cirúrgica importante nos últimos 3 meses.
9. Infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa que requer tratamento sistêmico. Infecção por hepatite B ativa ou latente ou infecção por hepatite C. Teste positivo para vírus da imunodeficiência humana, vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV1 e 2) ou sífilis.
10. História de doença autoimune resultando em lesão de órgão final ou requerendo imunossupressão sistêmica/agentes modificadores de doença sistêmica nos últimos 24 meses.
11. Pacientes com história conhecida ou diagnóstico prévio de neurite óptica ou outra doença imunológica ou inflamatória que afete o SNC.
12. Evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax na triagem ou história de pneumonite induzida por drogas, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização ou pneumonite idiopática.
13. História de outras neoplasias malignas, a menos que livre de doença por pelo menos 24 meses (carcinoma in situ, câncer de pele não melanoma, câncer de mama ou próstata em terapia hormonal permitido).
14. Tratamento prévio com PD1, PD-L1 ou terapia direcionada à proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos ou agonistas da superfamília de receptores do fator de necrose tumoral (TNF) dentro de 6 semanas antes da infusão de AUTO3.
15. Tratamento prévio com terapia genética ou produtos de terapia celular em investigação ou aprovados até que um nível de dose tenha tratado pelo menos três pacientes e tenha sido declarado seguro.
16. Terapia direcionada prévia para CD19 ou CD22.

17. Estão excluídos os seguintes medicamentos:

    1. Esteróides: Doses terapêuticas de corticosteróides dentro de 7 dias após a leucaférese ou 72 horas antes da administração de AUTO3. No entanto, a reposição fisiológica, esteroides tópicos e inalatórios são permitidos.
    2. Imunossupressão: A medicação imunossupressora deve ser interrompida ≥2 semanas antes da leucaférese ou infusão de AUTO3.
    3. Quimioterapias citotóxicas dentro de 2 semanas após a infusão de AUTO3 e 1 semana antes da leucaférese (2 semanas para quimioterapia linfodepletora).
    4. Uso de terapia de anticorpos, incluindo terapia anti-CD20 dentro de 2 semanas antes da infusão de AUTO3, ou 5 meias-vidas do respectivo anticorpo, o que for mais curto.
    5. Fator estimulador de colônias de granulócitos menos de 10 dias antes da leucaférese.
    6. Vacina viva ≤4 semanas antes da inscrição.
    7. Terapia intratecal profilática: Metotrexato dentro de 4 semanas e outra quimioterapia intratecal (por exemplo, Ara-C) dentro de 2 semanas antes de iniciar a quimioterapia de pré-condicionamento.
18. Radioterapia prévia limitada dentro de 4 semanas após a infusão de AUTO3 ou dentro de 24 semanas para radiação definitiva no tórax.
19. Participantes da pesquisa recebendo quaisquer outros agentes em investigação ou terapia biológica, quimioterapia ou radioterapia concomitante.
20. Alergia conhecida à albumina, dimetilsulfóxido (DMSO), ciclofosfamida ou fludarabina, pembrolizumabe ou tocilizumabe.
21. Quaisquer contraindicações para receber o anticorpo anti-PD1 pembrolizumab serão excluídas das coortes que requerem a administração de pembrolizumab.
22. Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de entender ou cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.

23. Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, tornaria o paciente inadequado para o ensaio clínico.

    Coorte ambulatorial de fase I:

24. Sujeitos que não contam com o suporte do cuidador (em consonância com as diretrizes institucionais de transplante ambulatorial) para atendimento ambulatorial/ambulatorial.
25. Indivíduos que permanecem mais de 60 minutos (ou o que for permitido pelas diretrizes institucionais de transplante ambulatorial) do local do ensaio clínico no momento do tratamento.

Para infusão de AUTO3: Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser tratados com AUTO3 ou ter o tratamento adiado até que não atendam mais a esses critérios:

1. Infecção intercorrente grave.
2. Necessidade de oxigênio suplementar ou infiltrados pulmonares ativos.
3. Deterioração clínica da função orgânica (renal e hepática) excedendo os critérios estabelecidos na entrada do estudo.