TNF-hemmer som immunsjekkpunkthemmer for avansert melanom (TICIMEL)

Inklusjonskriterier:

1. Pasient med histologisk påvist metastatisk og/eller ikke-opererbart melanom (stadium IIIc-IV, M1a-c i henhold til AJCC 2009), inkludert slimhinnemelanom, uten tegn på aktiv intrakraniell sykdom.
2. Forsøkspersoner er inkludert uavhengig av BRAFV600-mutasjonsstatus. BRAFV600 mutasjonsstatus må dokumenteres.
3. Målbar sykdom per RECIST 1.1
4. Alder ≥18 år og ≤70 år ved studiestart.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.
6. Forventet levetid på minst 3 måneder.
7. Pasienten er i stand til å delta og er villig til å gi informert samtykke før utførelse av noen studierelaterte prosedyrer og å overholde studieprotokollen.

8. Screening laboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier og bør innhentes før behandlingsstart:

   Hvit blodtelling (WBC) ≥ 2000/μL nøytrofiler ≥ 1500/μL Blodplater ≥ 100 x103/μL Hemoglobin > 9,0 g/dL

   Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen nedenfor):

   Kvinne CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85 / 72 x serumkreatinin i mg/dL Mannlig CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00 / 72 x serumkreatinin i mg/dL ASAT/ALT ≤ 3 x ULN (unntatt forsøkspersoner med levermetastaser, som kan ha ASAT/ALT ≤ 5 x ULN) Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)

9. Tilstrekkelige hjerte- og åndedrettsfunksjoner definert som New York Heart Association (NYHA) klasse 1 og SaO2 > 90 %.
10. Pasienten må være naiv for systemisk behandling for lokalt avansert og/eller metastatisk sykdom (dvs. ingen tidligere systemisk antikreftbehandling for avansert sykdom; stadium IIIc og IV). Tidligere adjuvante behandlinger (inkludert interferon α og Ipilimumab) er tillatt hvis den ble fullført minst 12 uker før behandlingsstart og alle relaterte bivirkninger enten har returnert til baseline eller stabilisert seg.
11. Tidligere strålebehandling eller strålekirurgi må være gjennomført minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
12. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke to hensiktsmessige prevensjonsmetoder for å unngå graviditet i 23 uker (30 dager pluss tiden som kreves for at Nivolumab/Ipilimumab skal gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose av undersøkelsesmedisin.
13. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25IU/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før studiebehandlingen starter.
14. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke to prevensjonsmetoder, inkludert minst én metode med en feilrate på mindre enn 1 % per år i en periode på 31 uker etter siste dose av forsøksproduktet. Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) så vel som azoospermiske menn trenger ikke prevensjon.
15. Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølging etter behandlingsplanen.
16. Pasient tilknyttet en sosial helseforsikring i Frankrike.
17. Pasienten må gi skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasient gravid eller ammer.
2. Uveal melanom.
3. Aktiv og/eller symptomatisk intrakraniell metastase (inkludert melanomatøs meningitt). Pasienter med intrakraniell metastase kan være kvalifisert hvis alle kjente lesjoner har blitt behandlet med stereotaktisk strålebehandling eller kirurgi eller begge deler OG det ikke har vært bevis for magnetisk resonanstomografi (MRI) på sykdomsprogresjon i CNS i ≥ 4 uker etter behandling og innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentadministrering.
4. Tidligere behandling med B-RAF eller MEK-hemmere innen 12 uker før behandlingsstart.
5. Overfølsomhet overfor stoffene i studien.
6. Enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
7. Klinisk signifikant hjertedysfunksjon inkludert medfødte, familiære og genetiske hjertesykdommer, nåværende ustabil angina, nåværende symptomatisk kongestiv hjertesvikt av NYHA klasse 2 og høyere, nåværende ukontrollert hypertensjon ≥ grad 3; Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) under institusjonell nedre normalgrense (LLN) eller under 50 %, avhengig av hva som er lavere.
8. Pasient med aktiv malignitet annet enn melanom eller tidligere i de siste 3 årene; unntatt pasienter med reseksjonert basalcellekarsinom eller resekert spindelcellekarsinom, resekert karsinom in situ i livmorhalsen og resekert karsinom in situ i brystet.
9. Anamnese med ubehandlet tuberkulose og/eller positiv kvantiferontest uten tidligere profylakse tuberkulosebehandling, eller ubehandlet aktiv infeksjon med mycobacterium tuberculosis. For pasienter med asymptomatisk (inkludert radiologiske symptomer) infeksjon med mycobacterium tuberculosis, kan inklusjon være mulig etter 4 uker med adekvat antibiotikabehandling.
10. Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom inkludert men ikke begrenset til multippel sklerose, optisk nevritt og demyeliniserende nevropati. Forsøkspersoner har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger.
11. Positiv test for hepatitt B-virusoverflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C-virus (HCV-ribonukleinsyre eller HCV-antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
12. Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
13. Vaksinasjon med enhver levende svekket konvensjonell vaksine innen 3 måneder før starten av studiebehandlingen.
14. Enhver pågående alvorlig eller ukontrollert sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon.
15. Pasient inkludert i en annen studie med et eksperimentelt molekyl og/eller prosedyre.
16. Uvilje eller manglende evne til å gi skriftlig informert samtykke.
17. Enhver psykologisk, familiær, geografisk eller sosial situasjon, i henhold til etterforskerens vurdering, kan potensielt hindre etterlevelse av behandling og studieprotokollen.
18. Pasient som har mistet sin frihet ved administrativ eller juridisk tilkjennelse eller som er under vergemål.