TNF-hämmare som immunkontrollpunktshämmare för avancerad melanom (TICIMEL)

Inklusionskriterier:

1. Patient med histologiskt bevisat metastaserande och/eller icke-opererbart melanom (stadium IIIc-IV, M1a-c enligt AJCC 2009), inklusive mukosalt melanom, utan tecken på aktiv intrakraniell sjukdom.
2. Försökspersoner är inkluderade oavsett BRAFV600-mutationsstatus. BRAFV600 mutationsstatus måste dokumenteras.
3. Mätbar sjukdom per RECIST 1.1
4. Ålder ≥18 år och ≤70 år vid tidpunkten för studiestart.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus 0-1.
6. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
7. Patient som kan delta och är villig att ge informerat samtycke innan några studierelaterade procedurer utförs och att följa studieprotokollet.

8. Screeninglaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier och ska erhållas innan behandlingen påbörjas:

   Antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 2000/μL Neutrofiler ≥ 1500/μL Trombocyter ≥ 100 x103/μL Hemoglobin > 9,0 g/dL

   Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln nedan):

   Hona CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85 / 72 x serumkreatinin i mg/dL Man CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00 / 72 x serumkreatinin i mg/dL ASAT/ALT ≤ 3 x ULN (förutom försökspersoner med levermetastaser, som kan ha ASAT/ALT ≤ 5 x ULN) Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)

9. Adekvata hjärt- och andningsfunktioner definierade som New York Heart Association (NYHA) klass 1 och SaO2 > 90 %.
10. Patienten måste vara naiv för systemisk behandling för lokalt avancerad och/eller metastaserad sjukdom (d.v.s. ingen tidigare systemisk anticancerbehandling för avancerad sjukdom; stadium IIIc och IV). Tidigare adjuvanta terapier (inklusive Interferon α och Ipilimumab) är tillåtna om den avslutades minst 12 veckor före behandlingsstart och alla relaterade biverkningar antingen har återgått till baslinjen eller stabiliserats.
11. Tidigare strålbehandling eller strålkirurgi måste ha genomförts minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
12. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda två lämpliga preventivmedel för att undvika graviditet i 23 veckor (30 dagar plus den tid som krävs för att Nivolumab/Ipilimumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet.
13. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25IU/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar innan studiebehandlingen påbörjas.
14. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda två preventivmetoder inklusive minst en metod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år under en period av 31 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten. Kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) liksom azoosperma män behöver inte preventivmedel.
15. Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar överensstämmelse med studieprotokollet och uppföljning efter schemat för avbrytande av behandlingen.
16. Patient ansluten till en social sjukförsäkring i Frankrike.
17. Patienten måste ge skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer.

Exklusions kriterier:

1. Patient gravid eller ammar.
2. Uveal melanom.
3. Aktiv och/eller symptomatisk intrakraniell metastasering (inklusive melanomatös meningit). Patienter med intrakraniell metastasering kan vara berättigade om alla kända lesioner har behandlats med stereotaktisk strålbehandling eller kirurgi eller båda OCH det inte har funnits några bevis för magnetisk resonanstomografi (MRT) på sjukdomsprogression i CNS under ≥ 4 veckor efter behandling och inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlets administrering.
4. Tidigare behandling med B-RAF eller MEK-hämmare inom 12 veckor före behandlingsstart.
5. Överkänslighet mot läkemedlen i studien.
6. Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
7. Kliniskt signifikant hjärtdysfunktion inklusive medfödda, familjära och genetiska hjärtsjukdomar, nuvarande instabil angina, nuvarande symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av NYHA klass 2 och högre, aktuell okontrollerad hypertoni ≥ grad 3; Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) under institutionell nedre normalgräns (LLN) eller under 50 %, beroende på vilket som är lägst.
8. Patient med aktiv malignitet annan än melanom eller tidigare tidigare inom de senaste 3 åren; förutom patienter med resekerat basalcellscancer eller resekerat spindelcellscancer, resekerat karcinom in situ i livmoderhalsen och resekerat karcinom in situ i bröstet.
9. Anamnes på obehandlad tuberkulos och/eller positivt kvantiferontest utan tidigare profylax tuberkulosbehandling, eller obehandlad aktiv infektion med mycobacterium tuberculosis. För patienter med asymtomatisk (inklusive radiologiska symtom) infektion med mycobacterium tuberculosis kan inkludering vara möjlig efter 4 veckors adekvat antibiotikabehandling.
10. Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom inklusive men inte begränsat till multipel skleros, optisk nevrit och demyeliniserande neuropati. Försökspersoner får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger.
11. Positivt test för ytantigen för hepatit B-virus (HBV sAg) eller hepatit C-virus (HCV-ribonukleinsyra eller HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion.
12. Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
13. Vaccination med något levande försvagat konventionellt vaccin inom de 3 månaderna före start av studiebehandling.
14. Alla aktuella allvarliga eller okontrollerade sjukdomar, inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion.
15. Patient inkluderad i en annan studie med en experimentell molekyl och/eller procedur.
16. Ovilja eller oförmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
17. Varje psykologisk, familjär, geografisk eller social situation, enligt utredarens bedömning, kan eventuellt förhindra överensstämmelse med behandling och studieprotokoll.
18. Patient som har förverkat sin frihet genom administrativ eller rättslig dom eller som står under förmynderskap.