Inhibiteur du TNF comme inhibiteur du point de contrôle immunitaire pour le MELanome avancé (TICIMEL)

Critère d'intégration:

1. Patient avec un mélanome métastatique et/ou non résécable histologiquement prouvé (stade IIIc-IV, M1a-c selon AJCC 2009), y compris un mélanome muqueux, sans signe de maladie intracrânienne active.
2. Les sujets sont inclus quel que soit le statut de la mutation BRAFV600. Le statut de la mutation BRAFV600 doit être documenté.
3. Maladie mesurable selon RECIST 1.1
4. Âge ≥ 18 ans et ≤ 70 ans au moment de l'entrée à l'étude.
5. Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) Statut de performance 0-1.
6. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
7. Patient capable de participer et disposé à donner son consentement éclairé avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude et à se conformer au protocole de l'étude.

8. Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants et doivent être obtenues avant le début du traitement :

   Numération leucocytaire (GB) ≥ 2000/μL Neutrophiles ≥ 1500/μL Plaquettes ≥ 100 x103/μL Hémoglobine > 9,0 g/dL

   Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault ci-dessous) :

   Femme ClCr = (140 - âge en années) x poids en kg x 0,85 / 72 x créatinine sérique en mg/dL Homme CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00 / 72 x créatinine sérique en mg/dL AST/ALT ≤ 3 x LSN (sauf les sujets présentant des métastases hépatiques, qui peuvent avoir AST/ALT ≤ 5 x LSN) Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)

9. Fonctions cardiaques et respiratoires adéquates définies comme la classe 1 de la New York Heart Association (NYHA) et SaO2 > 90 %.
10. Le patient doit être naïf de traitement systémique pour une maladie localement avancée et/ou métastatique (c'est-à-dire, aucun traitement anticancéreux systémique antérieur pour une maladie avancée ; stade IIIc et IV). Les traitements adjuvants antérieurs (y compris l'interféron α et l'ipilimumab) sont autorisés s'ils ont été terminés au moins 12 semaines avant le début du traitement et si tous les EI associés sont soit revenus à la ligne de base, soit stabilisés.
11. La radiothérapie ou la radiochirurgie antérieure doit avoir été effectuée au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
12. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser deux méthodes de contraception appropriées pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que Nivolumab/Ipilimumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.
13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du traitement à l'étude.
14. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser deux méthodes contraceptives dont au moins une méthode avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception.
15. Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique qui entraverait potentiellement le respect du protocole de l'étude et le suivi après le calendrier d'arrêt du traitement.
16. Patient affilié à une Assurance Maladie Sociale en France.
17. Le patient doit fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Patiente enceinte ou allaitante.
2. Mélanome uvéal.
3. Métastases intracrâniennes actives et/ou symptomatiques (y compris méningite mélanomateuse). Les patients présentant des métastases intracrâniennes peuvent être éligibles si toutes les lésions connues ont été traitées par radiothérapie stéréotaxique ou chirurgie ou les deux ET qu'il n'y a eu aucune preuve d'imagerie par résonance magnétique (IRM) de progression de la maladie dans le SNC pendant ≥ 4 semaines après le traitement et dans les 28 jours avant la première dose d'administration du médicament à l'étude.
4. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de B-RAF ou de MEK dans les 12 semaines précédant le début du traitement.
5. Hypersensibilité aux médicaments de l'étude.
6. Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
7. Dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif, y compris troubles cardiaques congénitaux, familiaux et génétiques, angor instable actuel, insuffisance cardiaque congestive symptomatique actuelle de classe NYHA 2 et supérieure, hypertension non contrôlée actuelle ≥ grade 3 ; Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle (LLN) ou inférieure à 50 %, selon la valeur la plus basse.
8. Patient atteint d'une tumeur maligne active autre que le mélanome ou ayant des antécédents au cours des 3 dernières années ; sauf pour les patientes atteintes d'un carcinome basocellulaire réséqué ou d'un carcinome fusiforme réséqué, d'un carcinome in situ réséqué du col de l'utérus et d'un carcinome in situ réséqué du sein.
9. Antécédents de tuberculose non traitée et/ou test quantiféron positif sans traitement antituberculeux prophylactique antérieur, ou infection active non traitée à Mycobacterium tuberculosis. Pour les patients présentant une infection asymptomatique (y compris des symptômes radiologiques) par Mycobacterium tuberculosis, l'inclusion peut être possible après 4 semaines de traitement antibiotique adéquat.
10. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée, y compris, mais sans s'y limiter, la sclérose en plaques, la névrite optique et la neuropathie démyélinisante. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe.
11. Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou le virus de l'hépatite C (acide ribonucléique du VHC ou anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
12. Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
13. Vaccination avec tout vaccin conventionnel vivant atténué dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude.
14. Toute maladie actuelle grave ou non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active.
15. Patient inclus dans une autre étude avec une molécule expérimentale et/ou une procédure.
16. Refus ou incapacité de fournir un consentement éclairé écrit.
17. Toute situation psychologique, familiale, géographique ou sociale, selon le jugement de l'investigateur, empêchant potentiellement l'observance du traitement et du protocole d'étude.
18. Patient qui a perdu sa liberté par décision administrative ou judiciaire ou qui est sous tutelle.