Inhibitor TNF jako inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego dla zaawansowanego czerniaka (TICIMEL)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent z potwierdzonym histologicznie czerniakiem z przerzutami i/lub nieoperacyjnym (stadium IIIc-IV, M1a-c według AJCC 2009), w tym czerniakiem błony śluzowej, bez cech czynnej choroby wewnątrzczaszkowej.
2. Pacjenci są uwzględnieni niezależnie od statusu mutacji BRAFV600. Status mutacji BRAFV600 musi być udokumentowany.
3. Mierzalna choroba według RECIST 1.1
4. Wiek ≥18 lat i ≤70 lat w momencie rozpoczęcia badania.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
7. Pacjent zdolny do udziału i chętny do wyrażenia świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem oraz do przestrzegania protokołu badania.

8. Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria i powinny być uzyskane przed rozpoczęciem leczenia:

   Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 2000/μL Neutrofile ≥ 1500/μL Płytki krwi ≥ 100 x103/μL Hemoglobina > 9,0 g/dL

   Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):

   CrCl u kobiet = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 0,85 / 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL CrCl u mężczyzn = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 1,00 / 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, u których AspAT/AlAT może być ≤ 5 x GGN) Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których poziom bilirubiny całkowitej może być < 3,0 mg/dl)

9. Odpowiednie funkcje serca i układu oddechowego określone jako klasa 1 według New York Heart Association (NYHA) i SaO2 > 90%.
10. Pacjent nie był wcześniej leczony ogólnoustrojowo w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej i/lub z przerzutami (tj. nie stosował wcześniej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w przypadku zaawansowanej choroby; stadium IIIc i IV). Wcześniejsze terapie adjuwantowe (w tym interferon α i ipilimumab) są dozwolone, jeśli zostały zakończone co najmniej 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, a wszystkie związane z nimi działania niepożądane powróciły do ​​wartości wyjściowych lub ustabilizowały się.
11. Wcześniejsza radioterapia lub radiochirurgia muszą być zakończone co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
12. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować dwie odpowiednie metody antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę przez 23 tygodnie (30 dni plus czas wymagany do pięciu okresów półtrwania niwolumabu/ipilimumabu) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
14. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować dwie metody antykoncepcji, w tym co najmniej jedną metodę o współczynniku niepowodzeń poniżej 1% rocznie przez okres 31 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji.
15. Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji po odstawieniu leczenia.
16. Pacjent objęty Społecznym Ubezpieczeniem Zdrowotnym we Francji.
17. Pacjent musi wyrazić pisemną świadomą zgodę przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjentka w ciąży lub karmiąca piersią.
2. Czerniak błony naczyniowej oka.
3. Czynne i (lub) objawowe przerzuty do czaszki (w tym czerniakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych). Pacjenci z przerzutami wewnątrzczaszkowymi mogą się kwalifikować, jeśli wszystkie znane zmiany były leczone radioterapią stereotaktyczną lub chirurgią lub jednym i drugim ORAZ nie było dowodów na progresję choroby w OUN w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez ≥ 4 tygodnie po leczeniu i w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
4. Wcześniejsze leczenie inhibitorami B-RAF lub MEK w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
5. Nadwrażliwość na badane leki.
6. Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
7. Klinicznie istotna dysfunkcja serca, w tym wrodzone, rodzinne i genetyczne zaburzenia serca, aktualna niestabilna dusznica bolesna, aktualna objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy 2 lub wyższej według NYHA, obecnie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze ≥ 3. stopnia; Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy (DGN) obowiązującej w danej placówce lub poniżej 50%, w zależności od tego, która wartość jest niższa.
8. Pacjent z aktywnym nowotworem złośliwym innym niż czerniak lub wywiadem w ciągu ostatnich 3 lat; z wyjątkiem pacjentów z usuniętym rakiem podstawnokomórkowym lub rakiem wrzecionowatym, usuniętym rakiem in situ szyjki macicy i usuniętym rakiem in situ piersi.
9. Nieleczona gruźlica w wywiadzie i/lub dodatni wynik testu ilościowego bez wcześniejszego leczenia profilaktycznego gruźlicy lub nieleczona aktywna infekcja prątkiem gruźlicy. U pacjentów z bezobjawowym (w tym objawami radiologicznymi) zakażeniem prątkiem gruźlicy włączenie może być możliwe po 4 tygodniach odpowiedniej antybiotykoterapii.
10. Czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi stwardnienie rozsiane, zapalenie nerwu wzrokowego i neuropatia demielinizacyjna. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
11. Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (kwas rybonukleinowy HCV lub przeciwciało HCV) wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję.
12. Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
13. Szczepienie jakąkolwiek żywą atenuowaną konwencjonalną szczepionką w ciągu 3 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie leczenia w ramach badania.
14. Jakakolwiek obecna ciężka lub niekontrolowana choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja.
15. Pacjent włączony do innego badania z eksperymentalną cząsteczką i/lub procedurą.
16. Niechęć lub niemożność wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
17. Każda sytuacja psychologiczna, rodzinna, geograficzna lub społeczna, według oceny badacza, potencjalnie uniemożliwiająca przestrzeganie leczenia i protokołu badania.
18. Pacjent, który utracił wolność na mocy orzeczenia administracyjnego lub prawnego lub który jest pod kuratelą.