Ингибитор TNF как ингибитор иммунных контрольных точек при прогрессирующей меланоме (TICIMEL)

Критерии включения:

1. Пациент с гистологически подтвержденной метастатической и/или нерезектабельной меланомой (стадия IIIc-IV, M1a-c согласно AJCC 2009), включая меланому слизистой оболочки, без признаков активного внутричерепного заболевания.
2. Субъекты включены независимо от статуса мутации BRAFV600. Статус мутации BRAFV600 должен быть задокументирован.
3. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1
4. Возраст ≥18 лет и ≤70 лет на момент начала исследования.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.
6. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
7. Пациент, способный участвовать и желающий дать информированное согласие до выполнения любых процедур, связанных с исследованием, и соблюдать протокол исследования.

8. Скрининговые лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям и должны быть получены до начала лечения:

   Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2000/мкл Нейтрофилы ≥ 1500/мкл Тромбоциты ≥ 100 x103/мкл Гемоглобин > 9,0 г/дл

   Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):

   CrCl у женщин = (140 – возраст в годах) x вес в кг x 0,85/72 x креатинин сыворотки в мг/дл CrCl у мужчин = (140 – возраст в годах) x вес в кг x 1,00/72 x креатинин сыворотки в мг/дл АСТ/АЛТ ≤ 3 x ВГН (за исключением пациентов с метастазами в печень, у которых АСТ/АЛТ может быть ≤ 5 x ВГН) Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)

9. Адекватная сердечная и дыхательная функции определяется как класс 1 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и SaO2> 90%.
10. Пациент должен быть наивным в отношении системного лечения местно-распространенного и/или метастатического заболевания (т. е. без предшествующей системной противоопухолевой терапии при распространенном заболевании; стадии IIIc и IV). Предшествующая адъювантная терапия (включая интерферон-α и ипилимумаб) разрешена, если она была завершена не менее чем за 12 недель до начала лечения и все связанные НЯ либо вернулись к исходному уровню, либо стабилизировались.
11. Предыдущая лучевая терапия или радиохирургия должны быть завершены как минимум за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата.
12. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать два подходящих метода контрацепции, чтобы избежать беременности в течение 23 недель (30 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом/ипилимумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата.
13. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала исследуемого лечения.
14. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать два метода контрацепции, включая по крайней мере один метод с частотой неудач менее 1% в год в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого продукта. Женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные), а также мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции.
15. Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, которые потенциально препятствуют соблюдению протокола исследования и последующему наблюдению после прекращения лечения.
16. Пациент, связанный с системой социального медицинского страхования во Франции.
17. Пациент должен предоставить письменное информированное согласие до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.

Критерий исключения:

1. Пациентка беременна или кормит грудью.
2. Увеальная меланома.
3. Активные и/или симптоматические внутричерепные метастазы (включая меланоматозный менингит). Пациенты с внутричерепными метастазами могут иметь право на участие, если все известные поражения лечились стереотаксической лучевой терапией или хирургическим вмешательством, или тем и другим, И не было данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) о прогрессировании заболевания в ЦНС в течение ≥ 4 недель после лечения и в течение 28 дней. до введения первой дозы исследуемого препарата.
4. Предшествующее лечение ингибиторами B-RAF или MEK в течение 12 недель до начала лечения.
5. Повышенная чувствительность к исследуемым препаратам.
6. Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
7. Клинически значимая сердечная дисфункция, включая врожденные, семейные и генетические заболевания сердца, текущая нестабильная стенокардия, текущая симптоматическая застойная сердечная недостаточность 2 класса по NYHA и выше, текущая неконтролируемая артериальная гипертензия ≥ 3 степени; Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нижнего предела нормы (НГН) или ниже 50%, в зависимости от того, что ниже.
8. Пациент с активным злокачественным новообразованием, отличным от меланомы, или в анамнезе в течение последних 3 лет; за исключением пациентов с резецированной базально-клеточной карциномой или резекцией веретеноклеточной карциномы, резецированной карциномой in situ шейки матки и резецированной карциномой in situ молочной железы.
9. Нелеченый туберкулез в анамнезе и/или положительный квантифероновый тест без предшествующего профилактического лечения туберкулеза или нелеченая активная инфекция микобактериями туберкулеза. Для пациентов с бессимптомной (включая рентгенологические симптомы) инфекцией микобактериями туберкулеза включение возможно после 4 недель адекватного лечения антибиотиками.
10. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, включая рассеянный склероз, оптический неврит и демиелинизирующую невропатию, но не ограничиваясь ими. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
11. Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или вирус гепатита С (рибонуклеиновая кислота HCV или антитела HCV), указывающий на острую или хроническую инфекцию.
12. Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
13. Вакцинация любой живой аттенуированной обычной вакциной в течение 3 месяцев, предшествующих началу исследуемого лечения.
14. Любое текущее тяжелое или неконтролируемое заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию.
15. Пациент включен в другое исследование с экспериментальной молекулой и/или процедурой.
16. Нежелание или неспособность предоставить письменное информированное согласие.
17. Любая психологическая, семейная, географическая или социальная ситуация, по мнению исследователя, потенциально препятствующая соблюдению режима лечения и протокола исследования.
18. Пациент, лишенный свободы в административном или судебном порядке или находящийся под опекой.