Inibidor de TNF como inibidor de checkpoint imunológico para MELanoma avançado (TICIMEL)

Critério de inclusão:

1. Paciente com melanoma metastático e/ou irressecável comprovado histologicamente (estágio IIIc-IV, M1a-c conforme AJCC 2009), incluindo melanoma de mucosa, sem evidência de doença intracraniana ativa.
2. Os indivíduos são incluídos independentemente do status da mutação BRAFV600. O status da mutação BRAFV600 deve ser documentado.
3. Doença mensurável por RECIST 1.1
4. Idade ≥18 anos e ≤70 anos no momento da entrada no estudo.
5. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
7. Paciente capaz de participar e disposto a dar consentimento informado antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo e a cumprir o protocolo do estudo.

8. Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos antes do início do tratamento:

   Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2000/μL Neutrófilos ≥ 1500/μL Plaquetas ≥ 100 x103/μL Hemoglobina > 9,0 g/dL

   Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):

   CrCl Feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85 / 72 x creatinina sérica em mg/dL CrCl Masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00 / 72 x creatinina sérica em mg/dL AST/ALT ≤ 3 x LSN (exceto indivíduos com metástase hepática, que podem ter AST/ALT ≤ 5 x LSN) Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

9. Funções cardíaca e respiratória adequadas definidas como classe 1 da New York Heart Association (NYHA) e SaO2 > 90%.
10. O paciente deve ser virgem de tratamento sistêmico para doença localmente avançada e/ou metastática (ou seja, sem terapia anticancerígena sistêmica anterior para doença avançada; estágio IIIc e IV). Terapias adjuvantes anteriores (incluindo Interferon α e Ipilimumab) são permitidas se tiverem sido concluídas pelo menos 12 semanas antes do início do tratamento e todos os EAs relacionados retornaram à linha de base ou estabilizaram.
11. A radioterapia ou radiocirurgia anterior deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
12. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar dois métodos apropriados de contracepção para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para Nivolumab/Ipilimumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.
13. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do tratamento do estudo.
14. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar dois métodos contraceptivos, incluindo pelo menos um método com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis), bem como os homens azoospérmicos, não requerem contracepção.
15. Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que potencialmente dificulte o cumprimento do protocolo do estudo e o acompanhamento após o esquema de interrupção do tratamento.
16. Paciente inscrito em um Seguro Social de Saúde na França.
17. O paciente deve fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo.

Critério de exclusão:

1. Paciente grávida ou amamentando.
2. Melanoma uveal.
3. Metástase intracraniana ativa e/ou sintomática (incluindo meningite melanomatosa). Pacientes com metástase intracraniana podem ser elegíveis se todas as lesões conhecidas tiverem sido tratadas com radioterapia estereotáxica ou cirurgia ou ambas E não houver evidência de ressonância magnética (MRI) de progressão da doença no SNC por ≥ 4 semanas após o tratamento e dentro de 28 dias antes da primeira dose da administração do medicamento em estudo.
4. Tratamento anterior com inibidores B-RAF ou MEK dentro de 12 semanas antes do início do tratamento.
5. Hipersensibilidade às drogas do estudo.
6. Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
7. Disfunção cardíaca clinicamente significativa, incluindo distúrbios cardíacos congênitos, familiares e genéticos, angina instável atual, insuficiência cardíaca congestiva sintomática atual de classe NYHA 2 e superior, hipertensão não controlada atual ≥ grau 3; Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) abaixo do limite inferior institucional do normal (LLN) ou abaixo de 50%, o que for menor.
8. Paciente com malignidade ativa diferente de melanoma ou história anterior nos últimos 3 anos; exceto para pacientes com carcinoma basocelular ressecado ou carcinoma espinocelular ressecado, carcinoma ressecado in situ do colo do útero e carcinoma ressecado in situ da mama.
9. História de tuberculose não tratada e/ou teste de quantiferon positivo sem tratamento profilático anterior para tuberculose, ou infecção ativa não tratada por Mycobacterium tuberculosis. Para pacientes com infecção assintomática (incluindo sintomas radiológicos) por Mycobacterium tuberculosis, a inclusão pode ser possível após 4 semanas de tratamento adequado com antibióticos.
10. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, incluindo, entre outros, esclerose múltipla, nevrite óptica e neuropatia desmielinizante. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.
11. Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou vírus da hepatite C (ácido ribonucléico do HCV ou anticorpo do HCV) indicando infecção aguda ou crônica.
12. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
13. Vacinação com qualquer vacina convencional viva atenuada nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo.
14. Qualquer doença atual grave ou descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em andamento.
15. Paciente incluído em outro estudo com uma molécula e/ou procedimento experimental.
16. Relutância ou incapacidade de fornecer consentimento informado por escrito.
17. Qualquer situação psicológica, familiar, geográfica ou social, de acordo com o julgamento do investigador, potencialmente impedindo a adesão ao tratamento e ao protocolo do estudo.
18. Paciente que tenha cassado a liberdade por sentença administrativa ou judicial ou que se encontre sob tutela.