TNF-hæmmer som immun checkpoint hæmmer for avanceret MELanom (TICIMEL)

Inklusionskriterier:

1. Patient med histologisk dokumenteret metastatisk og/eller ikke-operabelt melanom (stadium IIIc-IV, M1a-c i henhold til AJCC 2009), inklusive slimhindemelanom, uden tegn på aktiv intrakraniel sygdom.
2. Forsøgspersoner er inkluderet uanset BRAFV600-mutationsstatus. BRAFV600 mutationsstatus skal dokumenteres.
3. Målbar sygdom pr. RECIST 1.1
4. Alder ≥18 år og ≤70 år på tidspunktet for studiestart.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1.
6. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
7. Patient i stand til at deltage og villig til at give informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesrelaterede procedurer og til at overholde undersøgelsesprotokollen.

8. Screeninglaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier og skal indhentes før påbegyndelse af behandlingen:

   Hvidt blodtal (WBC) ≥ 2000/μL Neutrofiler ≥ 1500/μL Blodplader ≥ 100 x103/μL Hæmoglobin > 9,0 g/dL

   Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen nedenfor):

   Kvinde CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85 / 72 x serum kreatinin i mg/dL Mand CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00 / 72 x serum kreatinin i mg/dL ASAT/ALT ≤ 3 x ULN (undtagen forsøgspersoner med levermetastaser, som kan have ASAT/ALT ≤ 5 x ULN) Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)

9. Tilstrækkelige hjerte- og åndedrætsfunktioner defineret som New York Heart Association (NYHA) klasse 1 og SaO2 > 90%.
10. Patienten skal være naiv over for systemisk behandling for lokalt fremskreden og/eller metastatisk sygdom (dvs. ingen tidligere systemisk anticancerbehandling for fremskreden sygdom; stadium IIIc og IV). Tidligere adjuverende behandlinger (inklusive Interferon α og Ipilimumab) er tilladt, hvis den blev afsluttet mindst 12 uger før behandlingsstart, og alle relaterede bivirkninger enten er vendt tilbage til baseline eller stabiliseres.
11. Forudgående strålebehandling eller strålekirurgi skal være afsluttet mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
12. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge to passende præventionsmetoder for at undgå graviditet i 23 uger (30 dage plus den tid, det tager for Nivolumab/Ipilimumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25IU/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
14. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge to præventionsmetoder, herunder mindst én metode med en fejlrate på mindre end 1 % om året i en periode på 31 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) samt azoospermiske mænd behøver ikke prævention.
15. Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgning efter behandlingsafbrydelsesplan.
16. Patient tilknyttet en social sygesikring i Frankrig.
17. Patienten skal give skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Patient gravid eller ammer.
2. Uveal melanom.
3. Aktiv og/eller symptomatisk intrakraniel metastase (herunder melanomatøs meningitis). Patienter med intrakraniel metastaser kan være kvalificerede, hvis alle kendte læsioner er blevet behandlet med stereotaktisk strålebehandling eller kirurgi eller begge dele OG der ikke har været tegn på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) tegn på sygdomsprogression i CNS i ≥ 4 uger efter behandling og inden for 28 dage før den første dosis af studielægemiddeladministration.
4. Tidligere behandling med B-RAF- eller MEK-hæmmere inden for 12 uger før behandlingsstart.
5. Overfølsomhed over for lægemidlerne i undersøgelsen.
6. Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
7. Klinisk signifikant hjertedysfunktion inklusive medfødte, familiære og genetiske hjertelidelser, aktuel ustabil angina, aktuelt symptomatisk kongestivt hjertesvigt af NYHA klasse 2 og højere, aktuel ukontrolleret hypertension ≥ grad 3; Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under institutionel nedre normalgrænse (LLN) eller under 50 %, alt efter hvad der er lavere.
8. Patient med anden aktiv malignitet end melanom eller tidligere inden for de seneste 3 år; undtagen patienter med resekeret basalcellekarcinom eller resekeret spindelcellecarcinom, resekeret carcinom in situ af livmoderhalsen og resekeret karcinom in situ af brystet.
9. Anamnese med ubehandlet tuberkulose og/eller positiv kvantiferontest uden forudgående profylakse tuberkulosebehandling eller ubehandlet aktiv infektion med mycobacterium tuberculosis. For patienter med asymptomatisk (herunder radiologiske symptomer) infektion med mycobacterium tuberculosis kan inklusion være mulig efter 4 ugers tilstrækkelig antibiotikabehandling.
10. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom inklusive, men ikke begrænset til multipel sklerose, optisk nevritis og demyeliniserende neuropati. Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger.
11. Positiv test for hepatitis B-virusoverfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C-virus (HCV-ribonukleinsyre eller HCV-antistof), der indikerer akut eller kronisk infektion.
12. Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
13. Vaccination med enhver levende svækket konventionel vaccine inden for de 3 måneder forud for starten af ​​studiebehandlingen.
14. Enhver aktuel alvorlig eller ukontrolleret sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion.
15. Patient inkluderet i en anden undersøgelse med et eksperimentelt molekyle og/eller procedure.
16. Uvilje eller manglende evne til at give skriftligt informeret samtykke.
17. Enhver psykologisk, familiær, geografisk eller social situation, ifølge efterforskerens vurdering, potentielt forhindrer overholdelse af behandlingen og undersøgelsesprotokollen.
18. Patient, der har fortabt sin frihed ved administrativ eller juridisk kendelse, eller som er under værgemål.