TNF-remmer als immuuncontrolepuntremmer voor gevorderd MELanoom (TICIMEL)

Inclusiecriteria:

1. Patiënt met histologisch bewezen gemetastaseerd en/of inoperabel melanoom (stadium IIIc-IV, M1a-c volgens AJCC 2009), inclusief mucosaal melanoom, zonder bewijs van actieve intracraniale ziekte.
2. Proefpersonen worden opgenomen, ongeacht de status van de BRAFV600-mutatie. BRAFV600-mutatiestatus moet worden gedocumenteerd.
3. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
4. Leeftijd ≥18 jaar en ≤70 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0-1.
6. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
7. Patiënt in staat om deel te nemen en bereid om geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de uitvoering van studiegerelateerde procedures en om te voldoen aan het onderzoeksprotocol.

8. Screeningslaboratoriumwaarden moeten aan de volgende criteria voldoen en moeten vóór aanvang van de behandeling worden verkregen:

   Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 2000/μl Neutrofielen ≥ 1500/μl Bloedplaatjes ≥ 100 x103/μl Hemoglobine > 9,0 g/dl

   Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bij gebruik van onderstaande Cockcroft-Gault-formule):

   Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85 / 72 x serumcreatinine in mg/dL Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00 / 72 x serumcreatinine in mg/dL ASAT/ALAT ≤ 3 x ULN (behalve proefpersonen met levermetastasen, die ASAT/ALAT ≤ 5 x ULN kunnen hebben) Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)

9. Adequate hart- en ademhalingsfuncties gedefinieerd als New York Heart Association (NYHA) klasse 1 en SaO2 > 90%.
10. De patiënt moet naïef zijn voor systemische behandeling van lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde ziekte (d.w.z. geen eerdere systemische antikankertherapie voor gevorderde ziekte; stadium IIIc en IV). Voorafgaande adjuvante therapieën (waaronder interferon-α en ipilimumab) zijn toegestaan ​​als deze ten minste 12 weken voor aanvang van de behandeling zijn voltooid en alle gerelateerde bijwerkingen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde of zijn gestabiliseerd.
11. Voorafgaande radiotherapie of radiochirurgie moet ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid.
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten twee geschikte anticonceptiemethoden gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken (30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab/ipilimumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
14. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten twee anticonceptiemethoden gebruiken, waaronder ten minste één methode met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn) en azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig.
15. Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en de follow-up na stopzetting van de behandeling belemmert.
16. Patiënt aangesloten bij een sociale ziektekostenverzekering in Frankrijk.
17. De patiënt moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt zwanger of geeft borstvoeding.
2. Uveaal melanoom.
3. Actieve en/of symptomatische intracraniale metastase (inclusief melanomateuze meningitis). Patiënten met intracraniale metastase kunnen in aanmerking komen als alle bekende laesies zijn behandeld met stereotactische radiotherapie of chirurgie of beide EN er geen bewijs is van ziekteprogressie in het CZS gedurende ≥ 4 weken na de behandeling en binnen 28 dagen met magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
4. Eerdere behandeling met B-RAF- of MEK-remmers binnen 12 weken voor aanvang van de behandeling.
5. Overgevoeligheid voor de medicijnen van de studie.
6. Elke aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
7. Klinisch significante cardiale disfunctie waaronder congenitale, familiale en genetische hartaandoeningen, huidige instabiele angina, huidige symptomatische congestief hartfalen van NYHA klasse 2 en hoger, huidige ongecontroleerde hypertensie ≥ graad 3; Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) onder de institutionele ondergrens van normaal (LLN) of onder 50%, afhankelijk van welke lager is.
8. Patiënt met een andere actieve maligniteit dan melanoom of een voorgeschiedenis van eerdere in de afgelopen 3 jaar; behalve patiënten met gereseceerd basaalcelcarcinoom of gereseceerd spindelcelcarcinoom, gereseceerd carcinoom in situ van de cervix en gereseceerd carcinoom in situ van de borst.
9. Geschiedenis van onbehandelde tuberculose en/of positieve quantiferon-test zonder eerdere profylaxe tuberculosebehandeling, of onbehandelde actieve infectie met Mycobacterium tuberculosis. Voor patiënten met asymptomatische (inclusief radiologische symptomen) infectie met Mycobacterium tuberculosis kan opname mogelijk zijn na 4 weken adequate antibioticabehandeling.
10. Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot multiple sclerose, optische nevritis en demyeliniserende neuropathie. Proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger.
11. Positieve test op hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus (HCV-ribonucleïnezuur of HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie.
12. Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
13. Vaccinatie met elk levend verzwakt conventioneel vaccin binnen de 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
14. Elke huidige ernstige of ongecontroleerde ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie.
15. Patiënt opgenomen in een ander onderzoek met een experimenteel molecuul en/of procedure.
16. Onwil of onvermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
17. Elke psychologische, familiale, geografische of sociale situatie, volgens het oordeel van de onderzoeker, die de naleving van de behandeling en het onderzoeksprotocol mogelijk verhindert.
18. Patiënt die zijn/haar vrijheid heeft verbeurd door een administratieve of gerechtelijke uitspraak of die onder curatele staat.