TNF-inhibitor jako inhibitor imunitního kontrolního bodu pro pokročilý MELanom (TICIMEL)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient s histologicky prokázaným metastatickým a/nebo neresekabilním melanomem (stadium IIIc-IV, M1a-c dle AJCC 2009), včetně slizničního melanomu, bez známek aktivního intrakraniálního onemocnění.
2. Subjekty jsou zahrnuty bez ohledu na stav mutace BRAFV600. Stav mutace BRAFV600 musí být zdokumentován.
3. Měřitelná nemoc podle RECIST 1.1
4. Věk ≥18 let a ≤70 let v době vstupu do studia.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
7. Pacient schopný se zúčastnit a ochoten dát informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií a dodržovat protokol studie.

8. Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány před zahájením léčby:

   Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2000/μL Neutrofily ≥ 1500/μL Krevní destičky ≥ 100 x103/μL Hemoglobin > 9,0 g/dl

   Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):

   Žena CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 / 72 x sérový kreatinin v mg/dL Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 / 72 x sérový kreatinin v mg/dL AST/ALT ≤ 3 x ULN (kromě subjektů s metastázami v játrech, kteří mohou mít AST/ALT ≤ 5 x ULN) Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)

9. Adekvátní srdeční a respirační funkce definované jako New York Heart Association (NYHA) třída 1 a SaO2 > 90 %.
10. Pacient musí být naivní na systémovou léčbu lokálně pokročilého a/nebo metastatického onemocnění (tj. bez předchozí systémové protinádorové léčby pokročilého onemocnění; stadium IIIc a IV). Předchozí adjuvantní terapie (včetně interferonu α a ipilimumabu) je povolena, pokud byla dokončena alespoň 12 týdnů před zahájením léčby a všechny související nežádoucí účinky se buď vrátily na výchozí hodnotu, nebo se stabilizovaly.
11. Předchozí radioterapie nebo radiochirurgie musí být dokončeny alespoň 4 týdny před první dávkou hodnocené léčby.
12. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat dvě vhodné metody antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dnů plus doba potřebná k tomu, aby Nivolumab/Ipilimumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku.
13. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením studijní léčby.
14. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat dvě metody antikoncepce včetně alespoň jedné metody s mírou selhání nižší než 1 % ročně po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují.
15. Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který potenciálně brání dodržování protokolu studie a sledování po plánu přerušení léčby.
16. Pacientka napojená na sociální zdravotní pojišťovnu ve Francii.
17. Pacient musí poskytnout písemný informovaný souhlas před jakýmkoli specifickým postupem studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacientka je těhotná nebo kojící.
2. Uveální melanom.
3. Aktivní a/nebo symptomatická intrakraniální metastáza (včetně melanomatózní meningitidy). Pacienti s intrakraniálními metastázami mohou být vhodní, pokud byly všechny známé léze léčeny stereotaktickou radioterapií nebo chirurgickým zákrokem nebo obojím A pokud zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) neprokázalo progresi onemocnění v CNS po dobu ≥ 4 týdnů po léčbě a do 28 dnů před podáním první dávky studovaného léku.
4. Předchozí léčba inhibitory B-RAF nebo MEK během 12 týdnů před zahájením léčby.
5. Přecitlivělost na léky studie.
6. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
7. Klinicky významná srdeční dysfunkce včetně vrozených, familiárních a genetických srdečních poruch, současná nestabilní angina pectoris, současné symptomatické městnavé srdeční selhání NYHA třídy 2 a vyšší, současná nekontrolovaná hypertenze ≥ 3. stupně; Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod ústavní dolní hranicí normálu (LLN) nebo pod 50 %, podle toho, která hodnota je nižší.
8. pacient s aktivním maligním onemocněním jiným než melanom nebo předchozím onemocněním v posledních 3 letech; kromě pacientek s resekovaným bazaliomem nebo resekovaným vřetenobuněčným karcinomem, resekovaným karcinomem in situ děložního čípku a resekovaným karcinomem in situ prsu.
9. Neléčená tuberkulóza a/nebo pozitivní kvantiferonový test bez předchozí profylaxe tuberkulózy v anamnéze nebo neléčená aktivní infekce mycobacterium tuberculosis. U pacientů s asymptomatickou (včetně radiologických příznaků) infekcí mycobacterium tuberculosis může být zařazení možné po 4 týdnech adekvátní antibiotické léčby.
10. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění, včetně, ale bez omezení na roztroušenou sklerózu, optickou nevritidu a demyelinizační neuropatii. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče.
11. Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo virus hepatitidy C (HCV ribonukleová kyselina nebo HCV protilátka) ukazující na akutní nebo chronickou infekci.
12. Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
13. Očkování jakoukoli živou atenuovanou konvenční vakcínou během 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
14. Jakákoli současná závažná nebo nekontrolovaná nemoc, včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci.
15. Pacient zařazený do jiné studie s experimentální molekulou a/nebo postupem.
16. Neochota nebo neschopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
17. Jakákoli psychologická, rodinná, geografická nebo sociální situace, podle úsudku zkoušejícího, která potenciálně brání souladu léčby a protokolu studie.
18. Pacient, který ztratil svobodu správním nebo soudním rozhodnutím nebo který je v opatrovnictví.