TNF-Inhibitor als Immun-Checkpoint-Inhibitor für fortgeschrittenes Melanom (TICIMEL)

Einschlusskriterien:

1. Patient mit histologisch nachgewiesenem metastasiertem und/oder inoperablem Melanom (Stadium IIIc-IV, M1a-c gemäß AJCC 2009), einschließlich Schleimhautmelanom, ohne Anzeichen einer aktiven intrakraniellen Erkrankung.
2. Die Probanden werden unabhängig vom BRAFV600-Mutationsstatus eingeschlossen. Der BRAFV600-Mutationsstatus muss dokumentiert werden.
3. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
4. Alter ≥18 Jahre und ≤70 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
7. Patient, der in der Lage ist, teilzunehmen und bereit ist, vor der Durchführung von studienbezogenen Verfahren seine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen und das Studienprotokoll einzuhalten.

8. Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten vor Behandlungsbeginn erhoben werden:

   Leukozytenzahl (WBC) ≥ 2000/μl Neutrophile ≥ 1500/μl Thrombozyten ≥ 100 x 103/μl Hämoglobin > 9,0 g/dl

   Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):

   CrCl weiblich = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 / 72 x Serumkreatinin in mg/dL CrCl männlich = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 / 72 x Serumkreatinin in mg/dL AST/ALT ≤ 3 x ULN (außer Patienten mit Lebermetastasen, die AST/ALT ≤ 5 x ULN haben können) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können)

9. Angemessene Herz- und Atmungsfunktionen, definiert als Klasse 1 der New York Heart Association (NYHA) und SaO2 > 90 %.
10. Der Patient muss für eine systemische Behandlung einer lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Erkrankung naiv sein (d. h. keine vorherige systemische Krebstherapie bei fortgeschrittener Erkrankung; Stadium IIIc und IV). Vorherige adjuvante Therapien (einschließlich Interferon α und Ipilimumab) sind zulässig, wenn sie mindestens 12 Wochen vor Beginn der Behandlung abgeschlossen wurden und alle damit verbundenen UE entweder auf den Ausgangswert zurückgekehrt oder sich stabilisiert haben.
11. Eine vorherige Strahlentherapie oder Strahlenchirurgie muss mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sein.
12. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zwei geeignete Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab/Ipilimumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.
13. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
14. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zwei Verhütungsmethoden anwenden, darunter mindestens eine Methode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung.
15. Fehlen jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und die Nachsorge nach Absetzen der Behandlung behindern.
16. Patient, der einer sozialen Krankenversicherung in Frankreich angeschlossen ist.
17. Der Patient muss vor allen studienspezifischen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Patientin.
2. Uveales Melanom.
3. Aktive und/oder symptomatische intrakranielle Metastasierung (einschließlich melanomatoser Meningitis). Patienten mit intrakraniellen Metastasen können in Frage kommen, wenn alle bekannten Läsionen mit stereotaktischer Strahlentherapie oder einem chirurgischen Eingriff oder beidem behandelt wurden UND es keinen Hinweis auf eine Krankheitsprogression im ZNS in der Magnetresonanztomographie (MRT) für ≥ 4 Wochen nach der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen gibt vor der ersten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments.
4. Vorherige Behandlung mit B-RAF- oder MEK-Inhibitoren innerhalb von 12 Wochen vor Behandlungsbeginn.
5. Überempfindlichkeit gegen die Medikamente der Studie.
6. Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
7. Klinisch signifikante Herzfunktionsstörung einschließlich angeborener, familiärer und genetischer Herzerkrankungen, aktuelle instabile Angina pectoris, aktuelle symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 2 und höher, aktuelle unkontrollierte Hypertonie ≥ Grad 3; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN) oder unter 50 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist.
8. Patient mit aktiver bösartiger Erkrankung außer Melanom oder einer Vorgeschichte innerhalb der letzten 3 Jahre; ausgenommen Patienten mit reseziertem Basalzellkarzinom oder reseziertem Spindelzellkarzinom, reseziertem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und reseziertem Carcinoma in situ der Brust.
9. Unbehandelte Tuberkulose in der Anamnese und/oder positiver Quantiferon-Test ohne vorherige Tuberkulose-Prophylaxebehandlung oder unbehandelte aktive Infektion mit Mycobacterium tuberculosis. Bei Patienten mit asymptomatischer (einschließlich radiologischer Symptome) Infektion mit Mycobacterium tuberculosis kann eine Aufnahme nach 4-wöchiger angemessener Antibiotikabehandlung möglich sein.
10. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Multiple Sklerose, optische Nevritis und demyelinisierende Neuropathie. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist.
11. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus (HCV-Ribonukleinsäure oder HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
12. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
13. Impfung mit einem attenuierten konventionellen Lebendimpfstoff innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
14. Jede aktuelle schwere oder unkontrollierte Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine laufende oder aktive Infektion.
15. Patient, der in eine andere Studie mit einem experimentellen Molekül und/oder Verfahren aufgenommen wurde.
16. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
17. Jede psychologische, familiäre, geografische oder soziale Situation, die nach Einschätzung des Prüfarztes möglicherweise die Einhaltung der Behandlung und des Studienprotokolls verhindert.
18. Patient, der seine Freiheit durch behördliche oder gerichtliche Entscheidung verwirkt hat oder der unter Vormundschaft steht.