Nivolumab 联合 Ipilimumab 治疗转移性肾细胞癌患者
Nivolumab 联合 Ipilimumab 治疗转移性肾细胞癌患者：一项多中心单组 lI 期试验
靶向 PD-1 和 CTLA-4 的检查点抑制剂的免疫疗法已在 mRCC 中显示出活性。 然而，联合治疗的最佳方案尚未确定。
该试验的目的是确定 nivolumab 和 ipilimumab 联合免疫疗法在转移性肾细胞癌患者中的疗效。
扩展阶段应解决易普利姆玛在临床无显着进展情况下的作用。
研究概览
详细说明
尽管最近的试验取得了令人鼓舞的结果，但只有少数患者对纳武单抗单药免疫疗法表现出显着反应（总反应率 (ORR) 约为 20%）。 因此，迫切需要进一步研究以改善mRCC患者的预后。 最近对 mRCC 和非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 I 期试验分析以及对黑色素瘤患者的更高级研究提供的证据表明，联合免疫疗法可以提高反应率和反应持续时间。
癌症免疫疗法的前提是肿瘤可以被识别为外来而非自身，并且可以被激活的免疫系统有效攻击。 在这种情况下，有效的免疫反应被认为依赖于对癌细胞上表达的肿瘤抗原的免疫监视，最终导致适应性免疫反应和癌细胞死亡。 同时，肿瘤进展可能取决于获得允许癌细胞逃避免疫监视和逃避有效的先天和适应性免疫反应的特征。 目前的免疫治疗努力试图通过治疗性疫苗接种引入癌症抗原或通过调节免疫系统的调节检查点来打破免疫系统对肿瘤细胞和抗原的明显耐受性。
癌症中功能失调的 T 细胞表现出抑制性受体的上调（T 细胞耗竭）。 包括 CTLA-4 和 PD-1 在内的抑制性受体的联合阻断被认为具有协同作用。 事实上，mRCC 的早期试验显示反应率提高，组合也被证明可以延长黑色素瘤的无进展生存期。 虽然 CTLA-4 主要参与在淋巴结启动期间在 T 细胞中传递负信号，但 PD-1 被认为主要通过上调的配体 PD-L1 和 PD-L2 的参与来抑制肿瘤内的 T 细胞细胞毒性由肿瘤微环境内的肿瘤细胞和炎症细胞作为抵御免疫攻击的屏障。 因此，将 PD-1 阻断与 CTLA-4 阻断联合使用是合理的，并且已经在 mRCC 患者的 I 期试验中通过有趣的 ORR 加倍进行了测试。 任何联合疗法的一个重要方面是额外/过度毒性的问题。 在该试验中，nivolumab 3mg/kg/q3w 的组合（续） ipilimumab 1mg/kg/q3w（4 次）被证明是安全、有效和可行的（与黑色素瘤试验中的患者相比，mRCC 患者的安全性要好得多）。 78% 的患者有任何 AE，但只有 28% 的患者有 3-4 级 AE 事件。 虽然腹泻很常见，但只有 4.8% 的人有 3-4 级腹泻。 其他与治疗相关的免疫介导的 AE，尤其是内分泌病、肺炎、皮肤病记录在低于 3 级。 该组合没有死亡报告。 在具有初始反应（持久反应）的患者中，总体反应率为 43%，持久反应为 78%。
此外，纳武利尤单抗-易普利姆玛组合的给药方案和强度的最新变化已显示毒性率有所改善，而没有丧失疗效。 例如，每 6 周一次的 ipilimumab 以 1mg/kg 的剂量与 nivolumab 联合使用时，在非小细胞肺癌患者中表现出良好的耐受性。
Nivolumab 作为 mRCC 的二线疗法已被证明具有疗效和良好的毒性特征。 因此，它注定会成为继一线 TKI 疗法之后的标准疗法。 然而，只有少数患者表现出明确的反应，留下了很大的改进空间。 添加另一种药物，包括协同作用的 CTLA-4 阻断剂，可以提高反应率，并延长 mRCC 患者的无进展生存期和总生存期。
将 ipilimumab 添加到 nivolumab 以提高反应率并在患者中诱导更频繁的持久缓解是合理的下一步，目前正在几项随机试验中进行测试。 然而，目前尚不清楚哪个亚组从 CTLA-4 和 PD-1 联合阻断中获益最多，最佳方案/时间表仍然未知。 为此，该试验将以替代方案测试 ipilimumab 与 nivolumab 的组合，并随后根据个体反应调整治疗方案，目的是提高疗效，同时降低 mRCC 患者的毒性。 Ipilimumab 通常仅在抗肿瘤治疗的前几周用于初始免疫启动，允许假设它可以在初始启动阶段后停止。 不需要进行 I 期剂量探索研究，因为已经报告了该剂量甚至更高剂量的经验，并且数据已在 Bristol-Myers Squibb (BMS) 存档。 此外，顺序活检和生物标志物研究应确定最受益于联合免疫疗法的患者。 在该试验中，决定进行 nivolumab 导入期，以便能够确定任何急性副作用是否与 nivolumab 或 ipilimumab 相关。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Aarau、瑞士、5001
- Kantonsspital Aarau
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Baden、瑞士、5404
- Kantonsspital Baden
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Basel、瑞士、4031
- Universitätsspital Basel
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Bern、瑞士、3030
- Inselspital Bern
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Bruderholz、瑞士、4101
- Kantonsspital Baselland Bruderholz
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Chur、瑞士、7000
- Kantonsspital Graubunden
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Frauenfeld、瑞士、8500
- Spital Thurgau
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Fribourg、瑞士、1708
- HFR - Hôpital cantonal
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Genève、瑞士、1221
- Hopitaux Universitaires de Geneve
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Lausanne、瑞士、1011
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois - CHUV
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Luzern、瑞士、6000
- Luzerner Kantonsspital
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St. Gallen、瑞士、9007
- Kantonsspital St. Gallen
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Winterthur、瑞士、8401
- Kantonsspital Winterthur
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Zürich、瑞士、8091
- Universitätsspital Zürich
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 根据瑞士法律和 ICH/GCP 规定，在注册前和任何试验特定程序之前的书面知情同意书
- 组织学或细胞学证实的局部晚期和/或转移性透明细胞 RCC 不适合手术或根治性放疗，需要全身治疗
- 患者能够并愿意提供系列活检和抽血（初始、14 周时（扩展队列中的患者除外）和进展时）。
- 可测量的疾病
- 对于二线患者，必须在注册前至少 2 周停止之前的治疗
- 年龄 ≥ 18 岁
- 世卫组织绩效状况 0-1
- 骨髓功能：中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L
- 肝功能：总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（吉尔伯特病患者除外 ≤ 3.0 x ULN），AST、ALT 和 AP ≤ 2.5 x ULN（如果怀疑明显的肝转移是酶升高的原因，则≤ 5 x ULN）
- 肾功能：eGFR > 20 mL/min/1.732
- 心功能：NYHA ≤ 2。如果心功能不全 NYHA 1 或 2，通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描确定的左心室射血分数 (LVEF) ≥ 35%
- 有生育能力的妇女正在使用有效的避孕措施，未怀孕或哺乳期，并同意在试验治疗期间和之后的 5 个月内不怀孕。 所有有生育能力的女性都需要在纳入试验前进行阴性妊娠试验。
- 男性同意在试验治疗期间和之后的 5 个月内不生育孩子
排除标准：
- 不受控制的 CNS 转移。 无症状 CNS 转移的患者（放疗或手术后至少 2 周，使用相当于 10 mg 或更低剂量的泼尼松的类固醇）符合条件
- 血液学或原发性实体瘤恶性肿瘤的病史，除非在注册后缓解至少 3 年，但 pT1-2 前列腺癌 Gleason 评分 < 6、充分治疗的原位宫颈癌或局部非黑色素瘤皮肤癌除外。
- 不止一种先前的 mRCC 全身治疗
- 先前的免疫治疗。
- 同时或最近（注册后 30 天内）使用任何其他实验药物进行治疗
- 除局部镇痛外，同时使用其他抗癌药物或放疗（不允许对靶病灶进行放疗）
- 注册前 30 天内使用过免疫抑制药物（例如但不限于：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和 TNF-α 阻滞剂）
例外：
- 剂量不超过 10 毫克/天的强的松或等效剂量的全身性皮质类固醇
- 造影剂过敏患者的免疫抑制药物
- 吸入和鼻内皮质类固醇
- 在登记前 30 天内和任何试验药物最后一剂后 30 天内接种减毒活疫苗。 允许使用灭活病毒，例如流感疫苗中的病毒
- 除 II 型糖尿病外的自身免疫病史或活动性自身免疫病史
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或活动性慢性丙型肝炎或乙型肝炎病毒感染或任何需要静脉 (iv) 抗菌治疗的不受控制的活动性全身感染
- 已知对试验药物或试验药物的任何成分过敏
- 任何其他严重的基础医学、精神病学、心理、家庭或地理状况，根据研究者的判断，这些状况可能会干扰计划的分期、治疗和随访，影响患者的依从性或使患者处于治疗相关并发症的高风险中.
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：纳武单抗和易普利姆玛
患者开始接受纳武单抗治疗（前 20 周每 2 周 240 毫克，此后每 4 周 480 毫克）。 2 周后，将引入 ipilimumab（每 6 周 1mg/kg）。 一旦观察到影像学完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)，就必须停止易普利姆玛，仅继续使用纳武单抗进行单药治疗。 一旦 ipilumimab 因响应而停止，以后将不会重新启动。 |
前 20 周每 2 周 240 毫克，此后每 4 周 480 毫克
其他名称：
2 周后每 6 周 1mg/kg
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总缓解率 (ORR)
大体时间：在 2 年。
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ORR 定义为根据 RECIST v1.1 在注册和记录的疾病进展*、死亡或后续治疗之间的任何时间达到部分反应 (PR) 或完全反应 (CR) 的患者比例，以先发生者为准。 *第 3 次 ipilimumab 给药前未导致治疗中断的 PD 不算作此终点的进展。 此外，PD n.c.s 患者在 20 周时进行额外的肿瘤评估。 计算此终点时将不考虑第 20 周之前的情况。 |
在 2 年。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：在第 8、14、20、26 周，然后每 12 周一次，最多 2 年。
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PFS 定义为从注册到根据 RECIST v1.1 进展或任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。 在第 3 次给予 ipilimumab 之前未导致治疗中断的 PD 不算作该终点的进展。 此外，PD n.c.s 患者在 20 周时进行额外的肿瘤评估。 计算此终点时将不考虑第 20 周之前的情况。 在分析时没有事件的患者和在没有事件的情况下开始新的抗癌治疗的患者将在最后一次肿瘤评估显示无进展的日期（在新治疗开始之前，如果有的话）被审查。 |
在第 8、14、20、26 周，然后每 12 周一次，最多 2 年。
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缓解持续时间 (DOR)
大体时间：在第 8、14、20、26 周，然后每 12 周一次，最多 2 年。
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DOR 定义为从患者首次满足 RECIST v1.1 的 PR 或 CR 标准之日起，到记录的进展、复发或因疾病进展导致死亡（以先发生者为准）的时间。 在第 3 次给予 ipilimumab 之前未导致治疗中断的 PD 不算作该终点的进展。 此外，PD n.c.s 患者在 20 周时进行额外的肿瘤评估。 计算此终点时将不考虑第 20 周之前的情况。 在分析时没有事件的患者和在没有事件的情况下开始新的抗癌治疗的患者将在最后一次肿瘤评估的日期进行审查，显示新治疗开始前没有进展（如果有的话）。 仅在试验治疗期间达到 PR 或 CR 的患者亚组中分析 DOR。 |
在第 8、14、20、26 周，然后每 12 周一次，最多 2 年。
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治疗失败时间 (TTF)
大体时间：在第 8、14、20、26 周，然后每 12 周一次，最多 2 年。
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TTF 定义为从登记到因任何原因停止治疗的时间。
在分析时仍在接受治疗的患者将在最后一次治疗给药的日期进行审查。
此外，PD n.c.s 患者在 20 周时进行额外的肿瘤评估。
计算此终点时将不考虑第 20 周之前的情况。
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在第 8、14、20、26 周，然后每 12 周一次，最多 2 年。
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总生存期（OS）
大体时间：在第 8、14、20、26 周，然后每 12 周一次，直到 2 岁。
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OS 定义为从注册到因任何原因死亡的时间。
在分析时没有事件的患者将在他们最后一次知道还活着的日期被审查。
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在第 8、14、20、26 周，然后每 12 周一次，直到 2 岁。
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不良事件 (AE)
大体时间：在第 8、14、20、26 周，然后每 12 周一次，直到最后一次治疗后 100 天。
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根据 NCI CTCAE v4.03 评估 AE。
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在第 8、14、20、26 周，然后每 12 周一次，直到最后一次治疗后 100 天。
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Frank Stenner, Prof、Universitätsspital Basel
- 学习椅：Heinz Läubli, MD、Universitätsspital Basel
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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