Nivolumabi yhdistelmänä ipilimumabin kanssa potilailla, joilla on metastasoitunut munuaissyöpä

Huolimatta viimeaikaisten tutkimusten rohkaisevista tuloksista, vain pieni osa potilaista osoittaa merkittävää vastetta nivolumabi-immunoterapialle (kokonaisvasteprosentti (ORR) noin 20 %). Siksi lisätutkimuksia tarvitaan kiireellisesti mRCC-potilaiden ennusteen parantamiseksi. Viimeaikaiset analyysit vaiheen I tutkimuksista mRCC:llä ja myös ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastavilla potilailla sekä edistyneemmät tutkimukset melanoomapotilailla ovat osoittaneet, että immuunihoitojen yhdistelmä voi parantaa vastenopeutta ja vasteen kestoa.

Syövän immunoterapia perustuu siihen olettamukseen, että kasvaimet voidaan tunnistaa vieraiksi eikä omaksi ja aktivoitunut immuunijärjestelmä voi hyökätä niihin tehokkaasti. Tehokkaan immuunivasteen tässä ympäristössä uskotaan perustuvan syöpäsoluissa ilmentyneiden kasvainantigeenien immuunivalvontaan, mikä lopulta johtaa adaptiiviseen immuunivasteeseen ja syöpäsolukuolemaan. Samaan aikaan kasvaimen eteneminen voi riippua sellaisten ominaisuuksien hankkimisesta, jotka sallivat syöpäsolujen välttää immuunivalvonnan ja paeta tehokkaita synnynnäisiä ja mukautuvia immuunivasteita. Nykyiset immunoterapiayritykset yrittävät murtaa immuunijärjestelmän ilmeisen sietokyvyn kasvainsoluja ja antigeenejä vastaan ​​joko tuomalla syöpäantigeenejä terapeuttisella rokotuksella tai moduloimalla immuunijärjestelmän säätelyn tarkistuspisteitä.

Syövän häiriöttömät T-solut osoittavat estoreseptorien lisääntymistä (T-solujen uupumusta). Inhiboivien reseptorien, mukaan lukien CTLA-4 ja PD-1, yhdistelmän salpauksen katsotaan toimivan synergistisesti. Itse asiassa varhaiset tutkimukset mRCC:llä osoittivat paremman vasteen, ja yhdistelmät ovat myös osoittaneet pidentävän etenemisvapaata eloonjäämistä melanoomassa. Vaikka CTLA-4 osallistuu pääasiassa negatiivisten signaalien välittämiseen T-soluissa imusolmukkeen esikäsittelyn aikana, PD-1:n uskotaan pääasiassa estävän T-solujen sytotoksisuutta kasvaimessa sitomalla ligandeja PD-L1 ja PD-L2, jotka ovat lisääntynyt. kasvainsolujen ja tulehdussolujen toimesta kasvaimen mikroympäristössä suojana immuunihyökkäystä vastaan. Siksi on järkevää yhdistää PD-1-salpaus CTLA-4-salpaamiseen, ja tämä on testattu kiehtovalla ORR:n kaksinkertaistumisella vaiheen I tutkimuksessa potilailla, joilla on mRCC. Tärkeä näkökohta missä tahansa yhdistelmähoidossa on kysymys ylimääräisestä/ liiallisesta toksisuudesta. Tuossa tutkimuksessa nivolumabin yhdistelmä 3 mg/kg/q3w (jatkuu) ja ipilimumabi 1 mg/kg/q3w (4 kertaa) osoittautuivat turvalliseksi, tehokkaaksi ja käyttökelpoiseksi (paljon parempi turvallisuusprofiili potilailla, joilla on mRCC, verrattuna potilaisiin melanoomatutkimuksissa). 78 %:lla potilaista oli jokin AE, mutta vain 28 %:lla asteen 3-4 AE-tapahtuma. Vaikka ripuli oli melko yleistä, vain 4,8 %:lla oli 3-4 asteen ripulia. Muita hoitoon liittyviä immuunivälitteisiä haittavaikutuksia, erityisesti endokrinopatiaa, keuhkotulehdusta ja ihosairauksia, kirjattiin alle 3. Tämän yhdistelmän kuolemantapauksia ei raportoitu. Kokonaisvasteprosentti oli 43 % ja pysyviä vasteita 78 % potilailla, joilla oli alkuperäinen vaste (pysyvät vasteet).

Lisäksi viimeaikaiset vaihtelut nivolumabi-ipilimumabi-yhdistelmien annostusaikatauluissa ja vahvuuksissa ovat osoittaneet toksisuusasteen paranemista tehon heikkenemättä. Esimerkiksi ipilimumabi 6 viikon välein annoksella 1 mg/kg osoittautui hyvin siedetyksi potilailla, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä yhdistettynä nivolumabiin.

Nivolumabi on osoittautunut tehokkaaksi ja sillä on suotuisa toksisuusprofiili toisen linjan hoitona mRCC:ssä. Siksi siitä on tarkoitus tulla standardihoito ensilinjan TKI-hoidon jälkeen. Kuitenkin vain pieni osa potilaista osoittaa selkeää vastetta jättäen paljon parantamisen varaa. Lisäaineen lisääminen, joka sisältää CTLA-4:n eston, joka toimii synergistisesti, voisi parantaa vastenopeutta ja myös pidentää etenemisvapaata ja kokonaiseloonjäämistä potilailla, joilla on mRCC.

Ipilimumabin lisääminen nivolumabiin vasteasteiden lisäämiseksi ja useammin kestävien remissioiden aikaansaamiseksi potilailla on järkevä seuraava askel, ja sitä testataan tällä hetkellä useissa satunnaistetuissa tutkimuksissa. Tässä vaiheessa on kuitenkin epäselvää, mikä alaryhmä hyötyy eniten CTLA-4- ja PD-1-salpauksen yhdistelmästä, ja optimaalinen hoito-ohjelma/aikataulu jää tuntemattomaksi. Tätä tarkoitusta varten tässä tutkimuksessa testataan ipilimumabin ja nivolumabin yhdistelmää vaihtoehtoisella aikataululla ja sen jälkeen hoito-ohjelman mukauttamista yksilölliseen vasteeseen tavoitteena lisätä tehoa ja vähentää myrkyllisyyttä mRCC-potilailla. Ipilimumabia käytetään usein vain antineoplastisen hoidon ensimmäisinä viikkoina ensimmäiseen immuunivasteeseen, mikä mahdollistaa oletuksen, että se voidaan lopettaa ensimmäisen esikäsittelyvaiheen jälkeen. Vaiheen I annosmääritystutkimusta ei tarvita, koska kokemusta tästä annoksesta ja jopa suuremmista annoksista on raportoitu ja tiedot ovat Bristol-Myers Squibbin (BMS) arkistossa. Lisäksi peräkkäisillä biopsioilla ja biomarkkeritutkimuksilla tulee tunnistaa potilaat, jotka hyötyvät eniten yhdistelmäimmunoterapiasta. Tässä tutkimuksessa päätettiin järjestää nivolumabin aloitusvaihe, jotta voidaan määrittää, liittyykö jokin akuutti sivuvaikutus nivolumabiin tai ipilimumabiin.