Nivolumab i kombinasjon med ipilimumab hos pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom

Til tross for de oppmuntrende resultatene fra nylige studier, viser bare et mindretall av pasientene signifikant respons på enkeltmiddel-immunterapi med nivolumab (Total responsrate (ORR) rundt 20 %). Derfor er det sterkt behov for ytterligere undersøkelser for å forbedre prognosen til pasienter med mRCC. Nyere analyser av fase I-studier i mRCC og også hos pasienter med ikke-småcellet lungekarsinom (NSCLC) samt mer avanserte studier på melanompasienter har gitt bevis på at kombinasjon av immunterapier kan forbedre responsrater og responsvarighet.

Kreftimmunterapi hviler på forutsetningen om at svulster kan gjenkjennes som fremmede snarere enn som seg selv og kan effektivt angripes av et aktivert immunsystem. En effektiv immunrespons i denne innstillingen antas å være avhengig av immunovervåking av tumorantigener uttrykt på kreftceller som til slutt resulterer i en adaptiv immunrespons og kreftcelledød. I mellomtiden kan tumorprogresjon avhenge av tilegnelse av egenskaper som gjør at kreftceller kan unnslippe immunovervåking og unnslippe effektive medfødte og adaptive immunresponser. Nåværende immunterapi-innsats forsøker å bryte den tilsynelatende toleransen til immunsystemet overfor tumorceller og antigener ved enten å introdusere kreftantigener ved terapeutisk vaksinasjon eller ved å modulere regulatoriske sjekkpunkter for immunsystemet.

Dysfunksjonelle T-celler i kreft viser en oppregulering av hemmende reseptorer (T-celleutmattelse). Kombinert blokkering av hemmende reseptorer inkludert CTLA-4 og PD-1 anses å virke synergistisk. Faktisk viste tidlige studier i mRCC forbedrede responsrater og kombinasjoner har også vist seg å forlenge progresjonsfri overlevelse ved melanom. Mens CTLA-4 hovedsakelig er involvert i å overføre negative signaler i T-celler under priming i lymfeknuten, antas PD-1 hovedsakelig å hemme T-celle cytotoksisitet i svulsten ved å engasjere ligander PD-L1 og PD-L2, som er oppregulert av tumorceller og inflammatoriske celler i tumormikromiljøet som skjold mot immunangrepet. Det er derfor rimelig å kombinere PD-1-blokade med CTLA-4-blokkade og dette er testet med en spennende dobling av ORR i en fase I-studie hos pasienter med mRCC. Et viktig aspekt ved enhver kombinasjonsterapi er spørsmålet om ytterligere/overdreven toksisitet. I den studien kombinasjonen av nivolumab 3mg/kg/q3w (forts.) og ipilimumab 1mg/kg/q3w (4 ganger) viste seg å være trygge, effektive og gjennomførbare (mye bedre sikkerhetsprofil hos pasienter med mRCC sammenlignet med pasienter i melanomstudier). 78 % av pasientene hadde noen AE, men bare 28 % en grad 3-4 AE-hendelse. Mens diaré var ganske vanlig, hadde bare 4,8 % grad 3-4 diaré. Andre behandlingsrelaterte immunmedierte bivirkninger, spesielt endokrinopati, pneumonitt, hudsykdommer ble registrert ved lavere grader enn 3. Ingen dødsfall ble rapportert for denne kombinasjonen. Den totale responsraten var 43 % med varig respons på 78 % hos pasienter som hadde en initial respons (varig respons).

Videre har nyere variasjoner av doseringsplaner og styrker av nivolumab-ipilimumab-kombinasjonene vist forbedring av toksisitetsrater uten tap av effekt. For eksempel ble ipilimumab hver 6. uke ved 1 mg/kg vist å være godt tolerert hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft når det ble kombinert med nivolumab.

Nivolumab har påvist effekt og en gunstig toksisitetsprofil som 2. linjebehandling ved mRCC. Det er derfor bestemt til å bli standardterapi etter en førstelinje TKI-terapi. Imidlertid viser bare et mindretall av pasientene klare svar, noe som gir mye rom for forbedring. Tilsetning av et ytterligere middel inkludert blokkering av CTLA-4 som virker synergistisk kan forbedre responsraten og også forlenge den progresjonsfrie og totale overlevelsen hos pasienter med mRCC.

Tilsetning av ipilimumab til nivolumab for å øke responsraten og indusere oftere varige remisjoner hos pasienter er et rimelig neste skritt og er for tiden testet i flere randomiserte studier. På dette tidspunktet er det imidlertid uklart hvilken undergruppe som drar mest nytte av kombinasjonen av CTLA-4 og PD-1 blokade, og det optimale regimet/planen er fortsatt ukjent. For dette formål vil denne studien teste en kombinasjon av ipilimumab med nivolumab ved en alternativ tidsplan og en påfølgende tilpasning av behandlingsregimet til den individuelle responsen med sikte på å øke effekten og samtidig redusere toksisitet hos mRCC-pasienter. Ipilimumab brukes ofte bare i de første ukene av antineoplastisk behandling for initial immunpriming, noe som gir en antagelse om at det kan stoppes etter en innledende primingsfase. En fase I-dosefinnende studie er ikke nødvendig, siden erfaring med denne dosen og enda høyere doser er rapportert og data er registrert hos Bristol-Myers Squibb (BMS). I tillegg skal sekvensielle biopsier og biomarkørstudier identifisere pasienter som har mest nytte av en kombinasjonsimmunterapi. I denne studien ble det besluttet å ha en nivolumab innledningsfase for å kunne fastslå om en akutt bivirkning er nivolumab eller ipilimumab relatert.