Nivolumab in combinatie met ipilimumab bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom

Ondanks de bemoedigende resultaten van recente onderzoeken, vertoont slechts een minderheid van de patiënten een significante respons op monotherapie met nivolumab (overall responspercentage (ORR) ongeveer 20%). Daarom is verder onderzoek dringend nodig om de prognose van patiënten met mRCC te verbeteren. Recente analyses van fase I-onderzoeken bij mRCC en ook bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), evenals meer geavanceerde onderzoeken bij melanoompatiënten, hebben aangetoond dat een combinatie van immunotherapieën de responspercentages en responsduur kan verbeteren.

Kankerimmunotherapie berust op de vooronderstelling dat tumoren eerder als vreemd dan als zichzelf kunnen worden herkend en effectief kunnen worden aangevallen door een geactiveerd immuunsysteem. Aangenomen wordt dat een effectieve immuunrespons in deze setting berust op immuunsurveillance van tumorantigenen die tot expressie worden gebracht op kankercellen, wat uiteindelijk resulteert in een adaptieve immuunrespons en kankerceldood. Ondertussen kan tumorprogressie afhangen van het verwerven van eigenschappen die kankercellen in staat stellen om immunosurveillance te omzeilen en te ontsnappen aan effectieve aangeboren en adaptieve immuunresponsen. Huidige immunotherapie-inspanningen proberen de schijnbare tolerantie van het immuunsysteem voor tumorcellen en antigenen te doorbreken door kankerantigenen te introduceren door therapeutische vaccinatie of door regulerende controlepunten van het immuunsysteem te moduleren.

Disfunctionele T-cellen bij kanker vertonen een opwaartse regulatie van remmende receptoren (T-celuitputting). Aangenomen wordt dat gecombineerde blokkade van remmende receptoren, waaronder CTLA-4 en PD-1, synergetisch werkt. Vroege onderzoeken met mRCC toonden inderdaad verbeterde responspercentages en combinaties hebben ook aangetoond dat ze de progressievrije overleving bij melanoom verlengen. Hoewel CTLA-4 voornamelijk betrokken is bij het overbrengen van negatieve signalen in T-cellen tijdens priming in de lymfeklier, wordt aangenomen dat PD-1 voornamelijk T-celcytotoxiciteit in de tumor remt door aangrijping van liganden PD-L1 en PD-L2, die opgereguleerd zijn door tumorcellen en ontstekingscellen in de micro-omgeving van de tumor als schild tegen de immuunaanval. Het is daarom redelijk om PD-1-blokkade te combineren met CTLA-4-blokkade en dit is getest met een intrigerende verdubbeling van ORR in een fase I-onderzoek bij patiënten met mRCC. Een belangrijk aspect van elke combinatietherapie is de kwestie van extra/overmatige toxiciteit. In dat onderzoek werd de combinatie van nivolumab 3mg/kg/q3w (vervolg) en ipilimumab 1 mg/kg/q3w (4 keer) bleek veilig, werkzaam en haalbaar te zijn (veel beter veiligheidsprofiel bij patiënten met mRCC in vergelijking met patiënten in melanoomonderzoeken). 78% van de patiënten had een bijwerking, maar slechts 28% een graad 3-4 bijwerking. Terwijl diarree heel gewoon was, had slechts 4,8% graad 3-4 diarree. Andere behandelingsgerelateerde immuungemedieerde bijwerkingen, met name endocrinopathie, pneumonitis en huidaandoeningen, werden geregistreerd met een lagere graad dan 3. Er werden geen sterfgevallen gemeld voor deze combinatie. Het totale responspercentage was 43% met een duurzame respons van 78% bij patiënten met een eerste respons (duurzame respons).

Bovendien hebben recente variaties van doseringsschema's en sterktes van de nivolumab-ipilimumab-combinaties een verbetering van de toxiciteitspercentages aangetoond zonder verlies van werkzaamheid. Zo bleek ipilimumab om de 6 weken bij 1 mg/kg goed verdragen te worden door patiënten met niet-kleincellige longkanker in combinatie met nivolumab.

Nivolumab heeft bewezen werkzaamheid en een gunstig toxiciteitsprofiel als tweedelijnstherapie bij mRCC. Het is dan ook voorbestemd om de standaardtherapie te worden na een eerstelijns TKI-therapie. Slechts een minderheid van de patiënten laat echter duidelijke antwoorden zien, waardoor er nog veel ruimte is voor verbetering. De toevoeging van een ander middel, inclusief blokkade van CTLA-4 dat synergetisch werkt, zou de respons kunnen verbeteren en ook de progressievrije en algehele overleving bij patiënten met mRCC kunnen verlengen.

De toevoeging van ipilimumab aan nivolumab om de respons te verhogen en vaker duurzame remissies bij patiënten te induceren, is een redelijke volgende stap en wordt momenteel getest in verschillende gerandomiseerde studies. Op dit moment is het echter onduidelijk welke subgroep het meest profiteert van de combinatie van CTLA-4- en PD-1-blokkade en het optimale regime/schema blijft onbekend. Daartoe zal deze studie een combinatie van ipilimumab met nivolumab testen in een alternatief schema en een daaropvolgende aanpassing van het behandelingsregime aan de individuele respons met als doel de werkzaamheid te verhogen en tegelijkertijd de toxiciteit bij mRCC-patiënten te verminderen. Ipilimumab wordt vaak alleen gebruikt in de eerste weken van antineoplastische behandeling voor initiële priming van het immuunsysteem, waardoor kan worden aangenomen dat het na een initiële priming-fase kan worden gestopt. Een fase I-dosisbepalend onderzoek is niet nodig, aangezien er ervaring met deze dosis en zelfs hogere doses is gerapporteerd en er gegevens beschikbaar zijn bij Bristol-Myers Squibb (BMS). Bovendien moeten sequentiële biopsieën en biomarkeronderzoeken patiënten identificeren die het meeste baat hebben bij een gecombineerde immunotherapie. In deze studie is gekozen voor een gewenningsfase met nivolumab om te kunnen bepalen of een acute bijwerking nivolumab- of ipilimumab-gerelateerd is.