Nivolumabe em Combinação com Ipilimumabe em Pacientes com Carcinoma de Células Renais Metastático

Apesar dos resultados encorajadores de estudos recentes, apenas uma minoria de pacientes apresenta resposta significativa à imunoterapia de agente único com nivolumab (taxa de resposta geral (ORR) em torno de 20%). Portanto, mais investigações são urgentemente necessárias para melhorar o prognóstico dos pacientes com CCRm. Análises recentes de ensaios de fase I em mRCC e também em pacientes com carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC), bem como estudos mais avançados em pacientes com melanoma, forneceram evidências de que a combinação de imunoterapias pode melhorar as taxas de resposta e a duração da resposta.

A imunoterapia contra o câncer baseia-se na premissa de que os tumores podem ser reconhecidos como estranhos e não como próprios e podem ser efetivamente atacados por um sistema imunológico ativado. Acredita-se que uma resposta imune eficaz nesse cenário dependa da vigilância imunológica de antígenos tumorais expressos em células cancerígenas que, em última análise, resultam em uma resposta imune adaptativa e na morte das células cancerígenas. Enquanto isso, a progressão do tumor pode depender da aquisição de características que permitem que as células cancerígenas escapem da imunovigilância e escapem de respostas imunes inatas e adaptativas eficazes. Os esforços atuais de imunoterapia tentam quebrar a aparente tolerância do sistema imunológico a células tumorais e antígenos, seja pela introdução de antígenos de câncer por vacinação terapêutica ou pela modulação de pontos de controle reguladores do sistema imunológico.

As células T disfuncionais no câncer mostram uma regulação positiva dos receptores inibitórios (exaustão das células T). Considera-se que o bloqueio combinado de receptores inibitórios, incluindo CTLA-4 e PD-1, atua sinergicamente. De fato, os primeiros ensaios em mRCC mostraram melhores taxas de resposta e as combinações também demonstraram prolongar a sobrevida livre de progressão no melanoma. Enquanto o CTLA-4 está envolvido principalmente na transmissão de sinais negativos nas células T durante o priming no linfonodo, acredita-se que o PD-1 iniba principalmente a citotoxicidade das células T dentro do tumor pelo envolvimento dos ligantes PD-L1 e PD-L2, que são regulados positivamente por células tumorais e células inflamatórias dentro do microambiente tumoral como escudo contra o ataque imunológico. Portanto, é razoável combinar o bloqueio PD-1 com o bloqueio CTLA-4 e isso foi testado com uma intrigante duplicação de ORR em um estudo de fase I em pacientes com mRCC. Um aspecto importante de qualquer terapia combinada é a questão da toxicidade adicional/excessiva. Nesse estudo, a combinação de nivolumab 3mg/kg/q3w (cont.) e ipilimumab 1mg/kg/q3w (4 vezes) provou ser seguro, eficaz e viável (perfil de segurança muito melhor em pacientes com mRCC em comparação com pacientes em ensaios de melanoma). 78% dos pacientes tiveram algum EA, mas apenas 28% um evento de EA de grau 3-4. Embora a diarreia fosse bastante comum, apenas 4,8% apresentavam diarreia de grau 3-4. Outros EAs imunomediados relacionados ao tratamento, especialmente endocrinopatia, pneumonite e distúrbios cutâneos, foram registrados em graus inferiores a 3. Nenhuma morte foi relatada para esta combinação. A taxa de resposta geral foi de 43% com respostas duráveis ​​de 78% em pacientes que tiveram uma resposta inicial (respostas duráveis).

Além disso, variações recentes de esquemas de dosagem e dosagens das combinações de nivolumab-ipilimumab mostraram melhora nas taxas de toxicidade sem perda de eficácia. Por exemplo, ipilimumabe a cada 6 semanas na dose de 1mg/kg demonstrou ser bem tolerado em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas quando combinado com nivolumabe.

O nivolumab tem eficácia comprovada e um perfil de toxicidade favorável como terapia de 2ª linha no mRCC. Está, portanto, destinado a se tornar a terapia padrão após uma terapia de primeira linha com TKI. No entanto, apenas uma minoria de pacientes mostra respostas claras, deixando muito espaço para melhorias. A adição de um outro agente, incluindo o bloqueio de CTLA-4 que atua sinergicamente, pode melhorar a taxa de resposta e também estender a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global em pacientes com mRCC.

A adição de ipilimumabe ao nivolumabe para aumentar as taxas de resposta e induzir remissões mais frequentemente duradouras em pacientes é um próximo passo razoável e atualmente é testado em vários estudos randomizados. No entanto, neste ponto, não está claro qual subgrupo se beneficia mais da combinação de bloqueio de CTLA-4 e PD-1 e o esquema/esquema ideal permanece desconhecido. Para tal, este ensaio irá testar uma combinação de ipilimumab com nivolumab num esquema alternativo e uma subsequente adaptação do regime de tratamento à resposta individual com o objetivo de aumentar a eficácia reduzindo simultaneamente a toxicidade em doentes com CCRm. O ipilimumabe é frequentemente usado apenas nas primeiras semanas de tratamento antineoplásico para imunopriming inicial, permitindo a presunção de que poderia ser interrompido após uma fase inicial de priming. Não é necessário um estudo de determinação de dose de fase I, pois foi relatada experiência com esta dose e doses ainda mais altas e os dados estão arquivados na Bristol-Myers Squibb (BMS). Além disso, biópsias sequenciais e estudos de biomarcadores devem identificar os pacientes que mais se beneficiam de uma imunoterapia combinada. Neste estudo, foi decidido ter uma fase introdutória de nivolumab para poder determinar se algum efeito colateral agudo está relacionado ao nivolumab ou ipilimumab.