Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u pacientů s metastatickým renálním karcinomem

Navzdory povzbudivým výsledkům nedávných studií pouze menšina pacientů vykazuje významnou odpověď na monoterapii nivolumabem (celková míra odpovědi (ORR) kolem 20 %). Ke zlepšení prognózy pacientů s mRCC jsou proto naléhavě zapotřebí další výzkumy. Nedávné analýzy studií fáze I u mRCC a také u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), stejně jako pokročilejší studie u pacientů s melanomem, poskytly důkaz, že kombinace imunoterapie může zlepšit míru odezvy a dobu trvání odpovědi.

Imunoterapie rakoviny spočívá na předpokladu, že nádory mohou být rozpoznány jako cizí spíše než jako vlastní a mohou být účinně napadeny aktivovaným imunitním systémem. Předpokládá se, že účinná imunitní odpověď v tomto prostředí závisí na imunitním dohledu nad nádorovými antigeny exprimovanými na rakovinných buňkách, což nakonec vede k adaptivní imunitní reakci a smrti rakovinných buněk. Mezitím může progrese nádoru záviset na získání vlastností, které umožňují rakovinným buňkám vyhnout se imunitnímu dozoru a uniknout účinným vrozeným a adaptivním imunitním reakcím. Současné snahy o imunoterapii se pokoušejí prolomit zjevnou toleranci imunitního systému k nádorovým buňkám a antigenům buď zavedením rakovinných antigenů terapeutickou vakcinací nebo modulací regulačních kontrolních bodů imunitního systému.

Dysfunkční T buňky u rakoviny vykazují zvýšenou regulaci inhibičních receptorů (vyčerpání T buněk). Kombinovaná blokáda inhibičních receptorů včetně CTLA-4 a PD-1 se považuje za synergicky působící. Časné studie s mRCC skutečně ukázaly zlepšenou míru odezvy a kombinace také prokázaly, že prodlužují přežití bez progrese u melanomu. Zatímco CTLA-4 se podílí hlavně na přenosu negativních signálů v T buňkách během primární aktivace v lymfatických uzlinách, předpokládá se, že PD-1 hlavně inhibuje cytotoxicitu T buněk v nádoru zapojením ligandů PD-L1 a PD-L2, které jsou upregulovány. nádorovými buňkami a zánětlivými buňkami v nádorovém mikroprostředí jako štít proti imunitnímu útoku. Je proto rozumné kombinovat blokádu PD-1 s blokádou CTLA-4, což bylo testováno se zajímavým zdvojnásobením ORR ve studii fáze I u pacientů s mRCC. Důležitým aspektem jakékoli kombinované terapie je otázka dodatečné/nadměrné toxicity. V této studii byla kombinace nivolumabu 3 mg/kg/q3w (pokrač.) a ipilimumab 1 mg/kg/q3w (4krát) se ukázaly jako bezpečné, účinné a proveditelné (mnohem lepší bezpečnostní profil u pacientů s mRCC ve srovnání s pacienty ve studiích s melanomem). 78 % pacientů mělo jakoukoli AE, ale pouze 28 % AE 3.-4. Zatímco průjem byl poměrně častý, pouze 4,8 % mělo průjem 3. až 4. stupně. Jiné imunitně zprostředkované AE související s léčbou, zejména endokrinopatie, pneumonitida, kožní poruchy byly zaznamenány na nižších stupních než 3. U této kombinace nebyla hlášena žádná úmrtí. Celková míra odpovědi byla 43 % s trvalými odpověďmi 78 % u pacientů, kteří měli počáteční odpověď (trvalé odpovědi).

Nedávné variace dávkovacích schémat a sil kombinací nivolumab-ipilimumab navíc prokázaly zlepšení míry toxicity bez ztráty účinnosti. Například bylo prokázáno, že ipilimumab každých 6 týdnů v dávce 1 mg/kg je dobře snášen u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic v kombinaci s nivolumabem.

Nivolumab má prokázanou účinnost a příznivý profil toxicity jako terapie 2. linie u mRCC. Je tedy předurčen stát se standardní terapií po terapii první linie TKI. Pouze menšina pacientů však vykazuje jasné odpovědi, které ponechávají dostatek prostoru pro zlepšení. Přidání dalšího činidla včetně blokády CTLA-4, které působí synergicky, by mohlo zlepšit míru odezvy a také prodloužit přežití bez progrese a celkové přežití u pacientů s mRCC.

Přidání ipilimumabu k nivolumabu za účelem zvýšení míry odezvy a navození častějších trvalých remisí u pacientů je rozumným dalším krokem a je v současnosti testováno v několika randomizovaných studiích. V tuto chvíli však není jasné, která podskupina má největší prospěch z kombinace blokády CTLA-4 a PD-1 a optimální režim/rozvrh zůstává neznámý. Za tímto účelem bude tato studie testovat kombinaci ipilimumabu s nivolumabem v alternativním schématu a následné přizpůsobení léčebného režimu individuální odpovědi s cílem zvýšit účinnost a zároveň snížit toxicitu u pacientů s mRCC. Ipilimumab se často používá pouze v prvních týdnech antineoplastické léčby pro počáteční imunitní priming, což umožňuje předpokládat, že by mohl být zastaven po počáteční fázi primingu. Fáze I studie zjišťování dávky není potřeba, protože byly hlášeny zkušenosti s touto dávkou a ještě vyššími dávkami a údaje jsou uloženy v Bristol-Myers Squibb (BMS). Sekvenční biopsie a studie biomarkerů by navíc měly identifikovat pacienty, kteří mají největší prospěch z kombinované imunoterapie. V této studii bylo rozhodnuto provést úvodní fázi nivolumabu, aby bylo možné určit, zda nějaký akutní vedlejší účinek souvisí s nivolumabem nebo ipilimumabem.