Nivolumab en combinación con ipilimumab en pacientes con carcinoma metastásico de células renales

A pesar de los resultados alentadores de ensayos recientes, solo una minoría de pacientes muestra una respuesta significativa a la inmunoterapia con un solo agente con nivolumab (tasa de respuesta general [ORR] alrededor del 20%). Por lo tanto, se necesitan con urgencia más investigaciones para mejorar el pronóstico de los pacientes con mRCC. Análisis recientes de ensayos de fase I en mRCC y también en pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), así como estudios más avanzados en pacientes con melanoma, han proporcionado evidencia de que la combinación de inmunoterapias puede mejorar las tasas de respuesta y la duración de la respuesta.

La inmunoterapia contra el cáncer se basa en la premisa de que los tumores pueden reconocerse como extraños en lugar de propios y pueden ser atacados de manera efectiva por un sistema inmunitario activado. Se cree que una respuesta inmunitaria eficaz en este entorno se basa en la vigilancia inmunitaria de los antígenos tumorales expresados ​​en las células cancerosas que, en última instancia, da como resultado una respuesta inmunitaria adaptativa y la muerte de las células cancerosas. Mientras tanto, la progresión del tumor puede depender de la adquisición de rasgos que permitan a las células cancerosas evadir la inmunovigilancia y escapar de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas efectivas. Los esfuerzos actuales de inmunoterapia intentan romper la aparente tolerancia del sistema inmunitario a las células tumorales y los antígenos mediante la introducción de antígenos cancerosos mediante la vacunación terapéutica o mediante la modulación de los puntos de control reguladores del sistema inmunitario.

Las células T disfuncionales en el cáncer muestran una regulación al alza de los receptores inhibidores (agotamiento de las células T). Se considera que el bloqueo combinado de los receptores inhibidores, incluidos CTLA-4 y PD-1, actúa de forma sinérgica. De hecho, los primeros ensayos en mRCC mostraron mejores tasas de respuesta y las combinaciones también han demostrado que prolongan la supervivencia libre de progresión en el melanoma. Si bien CTLA-4 participa principalmente en la transmisión de señales negativas en las células T durante el cebado en el ganglio linfático, se cree que PD-1 inhibe principalmente la citotoxicidad de las células T dentro del tumor mediante la participación de los ligandos PD-L1 y PD-L2, que están regulados al alza. por las células tumorales y las células inflamatorias dentro del microambiente tumoral como escudo contra el ataque inmunológico. Por lo tanto, es razonable combinar el bloqueo de PD-1 con el bloqueo de CTLA-4 y esto se probó con una intrigante duplicación de ORR en un ensayo de fase I en pacientes con mRCC. Un aspecto importante de cualquier terapia combinada es la cuestión de la toxicidad adicional/excesiva. En ese ensayo, la combinación de nivolumab 3 mg/kg/q3w (cont.) e ipilimumab 1 mg/kg/q3w (4 veces) demostró ser seguro, eficaz y factible (perfil de seguridad mucho mejor en pacientes con mRCC en comparación con pacientes en ensayos de melanoma). El 78 % de los pacientes tuvo algún EA, pero solo el 28 % un evento de EA de grado 3-4. Si bien la diarrea era bastante común, solo el 4,8% tenía diarrea de grado 3-4. Otros EA relacionados con el tratamiento inmunomediados, especialmente endocrinopatía, neumonitis, trastornos de la piel se registraron en grados inferiores a 3. No se informaron muertes para esta combinación. La tasa de respuesta general fue del 43 % con respuestas duraderas del 78 % en pacientes que tuvieron una respuesta inicial (respuestas duraderas).

Además, las variaciones recientes de los programas de dosificación y las concentraciones de las combinaciones de nivolumab-ipilimumab han mostrado una mejora de las tasas de toxicidad sin pérdida de eficacia. Por ejemplo, ipilimumab cada 6 semanas a 1 mg/kg demostró ser bien tolerado en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas cuando se combina con nivolumab.

Nivolumab ha demostrado eficacia y un perfil de toxicidad favorable como terapia de segunda línea en mRCC. Por lo tanto, está destinado a convertirse en la terapia estándar después de una terapia TKI de primera línea. Sin embargo, solo una minoría de pacientes muestra respuestas claras, lo que deja mucho margen de mejora. La adición de un agente adicional que incluye el bloqueo de CTLA-4 que actúa de manera sinérgica podría mejorar la tasa de respuesta y también extender la supervivencia general y libre de progresión en pacientes con mRCC.

La adición de ipilimumab a nivolumab para aumentar las tasas de respuesta e inducir remisiones más duraderas en los pacientes es un siguiente paso razonable y actualmente se está probando en varios ensayos aleatorios. Sin embargo, en este momento no está claro qué subgrupo se beneficia más de la combinación de bloqueo de CTLA-4 y PD-1 y aún se desconoce el régimen/programa óptimo. Con este fin, este ensayo probará una combinación de ipilimumab con nivolumab en un horario alternativo y una posterior adaptación del régimen de tratamiento a la respuesta individual con el objetivo de aumentar la eficacia y reducir la toxicidad en pacientes con mRCC. El ipilimumab a menudo se usa solo en las primeras semanas del tratamiento antineoplásico para la preparación inmunitaria inicial, lo que permite presumir que podría suspenderse después de una fase de preparación inicial. No se necesita un estudio de búsqueda de dosis de fase I, ya que se ha informado experiencia con esta dosis e incluso dosis más altas y los datos están archivados en Bristol-Myers Squibb (BMS). Además, las biopsias secuenciales y los estudios de biomarcadores identificarán a los pacientes que se benefician al máximo de una inmunoterapia combinada. En este ensayo, se decidió tener una fase inicial de nivolumab para poder determinar si algún efecto secundario agudo está relacionado con nivolumab o ipilimumab.