Nivolumab i kombination med Ipilimumab hos patienter med metastatisk nyrecellekarcinom

På trods af de opmuntrende resultater fra de seneste forsøg viser kun et mindretal af patienterne signifikant respons på enkeltstof-immunterapi med nivolumab (Overal responsrate (ORR) omkring 20%). Derfor er der et presserende behov for yderligere undersøgelser for at forbedre prognosen for patienter med mRCC. Nylige analyser af fase I forsøg i mRCC og også hos patienter med ikke-småcellet lungekarcinom (NSCLC) samt mere avancerede undersøgelser af melanompatienter har givet bevis for, at kombination af immunterapier kan forbedre responsrater og responsvarighed.

Kræftimmunterapi hviler på den forudsætning, at tumorer kan genkendes som fremmede snarere end som selv og effektivt kan angribes af et aktiveret immunsystem. Et effektivt immunrespons i denne indstilling menes at være afhængigt af immunovervågning af tumorantigener udtrykt på cancerceller, hvilket i sidste ende resulterer i et adaptivt immunrespons og cancercelledød. I mellemtiden kan tumorprogression afhænge af erhvervelse af egenskaber, der tillader kræftceller at undgå immunovervågning og undslippe effektive medfødte og adaptive immunresponser. Nuværende immunterapibestræbelser forsøger at bryde immunsystemets tilsyneladende tolerance over for tumorceller og antigener ved enten at introducere cancerantigener ved terapeutisk vaccination eller ved at modulere regulatoriske kontrolpunkter for immunsystemet.

Dysfunktionelle T-celler i cancer viser en opregulering af hæmmende receptorer (T-celleudmattelse). Kombineret blokade af hæmmende receptorer, herunder CTLA-4 og PD-1, anses for at virke synergistisk. Faktisk viste tidlige forsøg i mRCC forbedrede responsrater, og kombinationer har også vist sig at forlænge progressionsfri overlevelse i melanom. Mens CTLA-4 hovedsageligt er involveret i transmission af negative signaler i T-celler under priming i lymfeknuden, menes PD-1 hovedsageligt at hæmme T-celle cytotoksicitet i tumoren ved at engagere liganderne PD-L1 og PD-L2, som er opreguleret af tumorceller og inflammatoriske celler i tumormikromiljøet som skjold mod immunangrebet. Det er derfor rimeligt at kombinere PD-1 blokade med CTLA-4 blokade, og dette er blevet testet med en spændende fordobling af ORR i et fase I forsøg hos patienter med mRCC. Et vigtigt aspekt af enhver kombinationsterapi er spørgsmålet om yderligere/overdreven toksicitet. I det forsøg kombinationen af ​​nivolumab 3mg/kg/q3w (fortsat) og ipilimumab 1mg/kg/q3w (4 gange) viste sig at være sikker, effektiv og gennemførlig (meget bedre sikkerhedsprofil hos patienter med mRCC sammenlignet med patienter i melanomforsøg). 78 % af patienterne havde nogen AE, men kun 28 % en grad 3-4 AE hændelse. Mens diarré var ret almindelig, havde kun 4,8% grad 3-4 diarré. Andre behandlingsrelaterede immunmedierede AE'er, især endokrinopati, pneumonitis, hudlidelser blev registreret ved lavere grader end 3. Ingen dødsfald blev rapporteret for denne kombination. Den samlede responsrate var 43 % med varige responser på 78 % hos patienter, der havde et initialt respons (varigt respons).

Desuden har nylige variationer af doseringsskemaer og styrker af nivolumab-ipilimumab-kombinationerne vist forbedring af toksicitetsrater uden tab af effekt. For eksempel blev ipilimumab hver 6. uge ved 1 mg/kg vist at være veltolereret hos patienter med ikke-småcellet lungekræft, når det kombineres med nivolumab.

Nivolumab har dokumenteret effekt og en gunstig toksicitetsprofil som 2. linje behandling i mRCC. Det er derfor bestemt til at blive standardterapien efter en førstelinje TKI-terapi. Imidlertid viser kun et mindretal af patienterne klare svar, hvilket giver masser af plads til forbedringer. Tilføjelsen af ​​et yderligere middel inklusive blokade af CTLA-4, der virker synergistisk, kunne forbedre responsraten og også forlænge den progressionsfrie og samlede overlevelse hos patienter med mRCC.

Tilføjelsen af ​​ipilimumab til nivolumab for at øge responsraterne og inducere oftere varige remissioner hos patienter er et rimeligt næste skridt og testes i øjeblikket i flere randomiserede forsøg. Men på dette tidspunkt er det uklart, hvilken undergruppe der har størst fordel af kombinationen af ​​CTLA-4 og PD-1 blokade, og det optimale regime/skema forbliver ukendt. Til dette formål vil dette forsøg teste en kombination af ipilimumab med nivolumab i et alternativt skema og en efterfølgende tilpasning af behandlingsregimet til det individuelle respons med det formål at øge effektiviteten og samtidig reducere toksiciteten hos mRCC-patienter. Ipilimumab anvendes ofte kun i de første uger af antineoplastisk behandling til initial immunpriming, hvilket giver en formodning om, at det kunne stoppes efter en indledende primingfase. En fase I-dosisfindingsundersøgelse er ikke nødvendig, da erfaring med denne dosis og endnu højere doser er blevet rapporteret, og data er registreret hos Bristol-Myers Squibb (BMS). Derudover skal sekventielle biopsier og biomarkørundersøgelser identificere patienter, der har størst gavn af en kombinationsimmunterapi. I dette forsøg blev det besluttet at have en nivolumab indledningsfase for at kunne afgøre, om en akut bivirkning er nivolumab eller ipilimumab relateret.