Nivolumab in associazione con ipilimumab in pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico

Nonostante i risultati incoraggianti dei recenti studi, solo una minoranza di pazienti mostra una risposta significativa all'immunoterapia con un singolo agente con nivolumab (tasso di risposta globale (ORR) intorno al 20%). Pertanto, sono urgentemente necessarie ulteriori indagini per migliorare la prognosi dei pazienti con mRCC. Recenti analisi di studi di fase I su mRCC e anche su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), nonché studi più avanzati su pazienti affetti da melanoma, hanno fornito la prova che la combinazione di immunoterapie può migliorare i tassi di risposta e la durata della risposta.

L'immunoterapia del cancro si basa sulla premessa che i tumori possono essere riconosciuti come estranei piuttosto che come propri e possono essere attaccati efficacemente da un sistema immunitario attivato. Si ritiene che una risposta immunitaria efficace in questo contesto si basi sulla sorveglianza immunitaria degli antigeni tumorali espressi sulle cellule tumorali che alla fine si traduce in una risposta immunitaria adattativa e nella morte delle cellule tumorali. Nel frattempo, la progressione del tumore può dipendere dall'acquisizione di tratti che consentono alle cellule tumorali di eludere l'immunosorveglianza e sfuggire a risposte immunitarie innate e adattative efficaci. Gli attuali sforzi di immunoterapia tentano di rompere l'apparente tolleranza del sistema immunitario alle cellule tumorali e agli antigeni introducendo antigeni del cancro mediante vaccinazione terapeutica o modulando i checkpoint regolatori del sistema immunitario.

Le cellule T disfunzionali nel cancro mostrano una sovraregolazione dei recettori inibitori (esaurimento delle cellule T). Si ritiene che il blocco combinato dei recettori inibitori tra cui CTLA-4 e PD-1 agisca sinergicamente. In effetti, i primi studi sull'mRCC hanno mostrato tassi di risposta migliori e le combinazioni hanno anche dimostrato di prolungare la sopravvivenza libera da progressione nel melanoma. Mentre CTLA-4 è principalmente coinvolto nella trasmissione di segnali negativi nelle cellule T durante l'innesco nel linfonodo, si ritiene che PD-1 inibisca principalmente la citotossicità delle cellule T all'interno del tumore mediante l'impegno dei ligandi PD-L1 e PD-L2, che sono sovraregolati da cellule tumorali e cellule infiammatorie all'interno del microambiente tumorale come scudo contro l'attacco immunitario. È quindi ragionevole combinare il blocco PD-1 con il blocco CTLA-4 e questo è stato testato con un intrigante raddoppio dell'ORR in uno studio di fase I in pazienti con mRCC. Un aspetto importante di qualsiasi terapia di combinazione è la questione della tossicità aggiuntiva/eccessiva. In quello studio la combinazione di nivolumab 3mg/kg/q3w (segue) e ipilimumab 1 mg/kg/q3w (4 volte) si è dimostrato sicuro, efficace e fattibile (profilo di sicurezza molto migliore nei pazienti con mRCC rispetto ai pazienti negli studi sul melanoma). Il 78% dei pazienti ha avuto un evento avverso, ma solo il 28% un evento avverso di grado 3-4. Sebbene la diarrea fosse abbastanza comune, solo il 4,8% presentava diarrea di grado 3-4. Altri eventi avversi immuno-mediati correlati al trattamento, in particolare endocrinopatia, polmonite, disturbi della pelle sono stati registrati a gradi inferiori a 3. Non sono stati segnalati decessi per questa combinazione. Il tasso di risposta globale è stato del 43% con risposte durature del 78% nei pazienti che hanno avuto una risposta iniziale (risposte durature).

Inoltre, le recenti variazioni dei programmi di dosaggio e dei punti di forza delle combinazioni nivolumab-ipilimumab hanno mostrato un miglioramento dei tassi di tossicità senza perdita di efficacia. Ad esempio, ipilimumab ogni 6 settimane a 1 mg/kg ha dimostrato di essere ben tollerato nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule quando combinato con nivolumab.

Nivolumab ha dimostrato efficacia e un profilo di tossicità favorevole come terapia di 2a linea nel mRCC. È quindi destinato a diventare la terapia standard dopo una terapia TKI di prima linea. Tuttavia, solo una minoranza di pazienti mostra risposte chiare che lasciano ampi margini di miglioramento. L'aggiunta di un ulteriore agente, incluso il blocco del CTLA-4 che agisce in sinergia, potrebbe migliorare il tasso di risposta e anche estendere la sopravvivenza libera da progressione e globale nei pazienti con mRCC.

L'aggiunta di ipilimumab a nivolumab per aumentare i tassi di risposta e indurre remissioni più spesso durature nei pazienti è un ragionevole passo successivo ed è attualmente testata in diversi studi randomizzati. Tuttavia, a questo punto non è chiaro quale sottogruppo benefici maggiormente della combinazione del blocco CTLA-4 e PD-1 e il regime/programma ottimale rimane sconosciuto. A tal fine, questo studio testerà una combinazione di ipilimumab con nivolumab a un programma alternativo e un successivo adattamento del regime di trattamento alla risposta individuale con l'obiettivo di aumentare l'efficacia riducendo al contempo la tossicità nei pazienti affetti da mRCC. Ipilimumab viene spesso utilizzato solo nelle prime settimane di trattamento antineoplastico per il priming immunitario iniziale, consentendo di presumere che possa essere interrotto dopo una fase iniziale di priming. Non è necessario uno studio di determinazione della dose di fase I, poiché sono state riportate esperienze con questa dose e dosi ancora più elevate e i dati sono archiviati presso Bristol-Myers Squibb (BMS). Inoltre, le biopsie sequenziali e gli studi sui biomarcatori identificheranno i pazienti che traggono i maggiori benefici da un'immunoterapia di combinazione. In questo studio, è stato deciso di avviare una fase introduttiva di nivolumab per poter determinare se eventuali effetti collaterali acuti sono correlati a nivolumab o ipilimumab.